logo

Značajke dijagnoze i liječenja krioglobulinemičnog vaskulitisa

Bolest krioglobulinemičnog vaskulitisa karakterizirana je prisutnošću krioglobulina u krvnom serumu, a ako su prekomjerni, odlažu se na zidove krvnih žila. Glavni simptom je prisutnost osipa na donjim ekstremitetima, rijetko na trbuhu i stražnjici. Ako se ne liječi, vrlo visoka stopa smrtnosti opaža se kao posljedica komplikacija kardiovaskularnog sustava ili pojave infektivnog procesa.

Etiologija i patogeneza

Krioglobulini, imunoglobulinski proteini koji se talože kada temperatura padne ispod 37 stupnjeva, izazivaju pojavu bolesti. Peptidi se pojavljuju u tijelu kada se pojave patološka stanja. Oko 40% stanovnika planete ima ove komponente u krvi u količini manjoj od 0,8 mg / l, a bolest se ne događa. Postoje esencijalni krioglobulinemični vaskulitis, čiji su uzroci nepoznati, a sekundarna manifestacija krioglobulinemije.

Bolest pogađa u većini slučajeva žensku populaciju, vrlo je rijetka u djece. Bakterije i virusi, koji ulaze u ljudsko tijelo, izazivaju razvoj imunološke reakcije, koja se sastoji u stvaranju proteina imunoglobulina, koji se nazivaju krioglobulini. Ovi spojevi se talože na stijenkama kapilara unutarnjih organa i time izazivaju njihovo uništenje. Ponekad se u plazmi pacijenata koji pate od vaskulitisa ne otkrivaju proteini.

Simptomi krioglobulinemičnog vaskulitisa

Manifestacija bolesti nema specifičan sustav, svi pacijenti imaju različite simptome. Međutim, Meltzer se gotovo uvijek razvija - bol u zglobovima, opća slabost, osip na koži. Bol se javlja u svim zglobovima, nelagoda se povećava hipotermijom. U slučaju upale uočava se razvoj artritisa. Površina kože, osobito donji udovi, prekrivena je hemoragijskim osipima. Osip je tvrdokorna formacija, koja ne nestaje kada se pritisne. Uzrok je krvarenje iz stijenki kapilara u dermis. Kada osip prođe, tvori pigmentirane mrlje koje mogu pratiti ulceracije ili nekroze.

Bolest je karakterizirana nepravilnim radom jetre, slezene, bubrega, crijeva i pluća. Porazom debelog crijeva i tankog crijeva, pacijent doživljava nelagodu u trbuhu. Ako su oštećene krvne žile i slezena, onda se uočava povećanje tih organa u veličini. Najopasnija je lokalizacija bolesti u bubrezima. Istovremeno se razvija maligni glomerulonefritis koji izaziva zatajenje bubrega.

Krioglobulinemija narušava živčani sustav, što se odražava u značajnom gubitku osjetljivosti.

Kako je dijagnoza?

  • Potpuna krvna slika i mjerenje ESR-a. Ako se bolest povećava.
  • Mikroskopija razmazivanja - za otkrivanje stranih agensa.
  • Krvni testovi za biokemiju i imunologiju:
    • cryoglobulins;
    • reumatoidni faktor;
    • antitijela na viruse hepatitisa;
    • povećana aktivnost testova jetre i bubrega.
  • Analiza urina - otkrivanje problema s bubrezima.
  • CT, MRI i rendgensko snimanje prsnog koša;
  • Ultrazvuk unutarnjih organa;
  • biopsija bubrega i kože na mjestu osipa.
Natrag na sadržaj

Liječenje bolesti

Da bi terapija bila učinkovita, potrebno je ukloniti uzrok bolesti, eliminirati simptome i spriječiti pogoršanje. Za liječenje plazmaferezom. Postupak se sastoji u djelomičnoj zamjeni krvi s 5% otopinom albumina. Broj postupaka ovisi o težini bolesti, ali se provode ne više od svakog drugog dana i ne duže od 3 tjedna. Ako je plazmaphoreza neuspjela, primijeniti dvostruko filtriranje. Terapija lijekovima propisana je ovisno o etiologiji i težini bolesti, kao i organima koji su uključeni u proces. Propisani lijekovi "Ciklofosfamid", "Metilprednizolon", "Interferon" i monoklonska antitijela smanjuju aktivnost imunološkog sustava. Kada se postigne remisija, preporuča se nastaviti terapiju održavanja antivirusnim lijekovima tijekom 3-4 mjeseca.

Što je krioglobulinemični vaskulitis: simptomi, liječenje i prognoza

Vrsta vaskulitisa, u kojoj su oštećene male žile tijela, kao i glomeruli bubrega, liječnici se nazivaju krioglobulinemičkim vaskulitisom. Kakva je to patologija, koji su njeni simptomi, metode dijagnoze, liječenje i prevencija? O ovome ćemo govoriti, a kasnije o ovome.

Osnovni pojmovi i uzroci razvoja

Ozbiljna bolest u kojoj se talože krioglobulini u malim žilama (kapilare, venule i arteriloli) naziva se službena medicina kao krioglobulinemski vaskulitis. Još jedna karakteristična značajka patologije je prisutnost gore spomenutih krioglobulina u krvi pacijenta.

Opasna bolest može se pojaviti u bilo kojoj dobi: bolest se dijagnosticira i kod vrlo mladih ljudi u dobi od 20 do 30 godina, te kod osoba srednje i starije dobi. Najčešće se ovaj tip vaskulitisa dijagnosticira kod žena (1,5-2 puta češće nego kod muškaraca) koje su prešle dob od 50 godina.

Službena medicina ne poznaje prave uzroke bolesti. Neki stručnjaci tvrde da se ovaj tip vaskulitisa može pojaviti kada neki virusi i bakterije uđu u ljudsko tijelo.

Kompliciranje definicije uzroka bolesti je činjenica da se u nekim slučajevima bolest razvija u ljudi bez krioglobulinemičnih kompleksa u krvi.

simptomi

Bolest ima prilično izražene i različite simptome. Glavni simptom patologije su manifestacije kože, koje liječnici nazivaju Meltzer trijada, koju karakteriziraju:

Sekundarni simptomi patologije:

  • opća slabost;
  • bol u zglobovima (osoba se žali na bol ne samo u velikim već iu malim zglobovima);
  • poremećaji cirkulacije donjih i gornjih ekstremiteta.

Postoji nekoliko mogućnosti za razvoj bolesti:

  • U početnom stadiju razvoja bolesti dolazi do smanjenja osjetljivosti kože. Na koži se pojavljuju osip u obliku ljubičaste boje, što je malo krvarenje na površini epidermisa.
  • U 90% slučajeva pojavljuje se osip na nogama. Ne samo da je savršeno vidljivo golim okom, već se i lako palpira tijekom palpacije. U malom postotku bolesnika, osip s vremenom nestaje, a na njegovom mjestu nastaju smeđe mrlje.
  • U velikoj većini ljudi koji pate od krioglobulinemičnog vaskulitisa, osip se pretvara u nekrozu s kasnijim pojavljivanjem čireva na koži, kao i pogoršanje opskrbe krvi tkivima. Takav tijek bolesti predstavlja najveću opasnost zbog visokog rizika od razvoja gangrene.

U upalni proces može biti uključena ne samo koža i krvne žile, kao i drugi organi:

  • dijagnosticira se artritis u bolesnika s upalom zglobova;
  • s uključenošću u upalni proces pluća, postoji jaka otežano disanje i kašalj;
  • najteži simptomi karakteristični su za krioglobulinemični vaskulitis s uključivanjem bubrega u upalni proces: pacijent može razviti tešku bubrežnu insuficijenciju;
  • Ako vaskulitis utječe na krvne žile glave, govorni problemi i motorna paraliza mogu se pridružiti općim simptomima bolesti.

oblik

Krioglobulinemski vaskulitis podijeljen je u 2 glavne vrste:

  • Esencijalni krioglobulinemijski vaskulitis (primarni). To je samo-razvijajuća bolest koja se vrlo rijetko dijagnosticira (ne više od 10% bolesnika izvan ukupnog broja), uzroci se ne mogu utvrditi.
  • Krioglobulinemični vaskulitis kod hepatitisa C (sekundarni). Pojavljuje se kada se proguta virus hepatitisa B. Međutim, druge infekcije, virusi, također mogu izazvati razvoj bolesti.

Ovisno o težini tijeka, krioglobulinemični vaskulitis je:

  • Opasno za život. Karakterizira ga prisutnost na tijelu velikog broja ulkusa, lezija središnjeg živčanog sustava, nekroza tkiva donjih i gornjih ekstremiteta, oštećenje bubrega.
  • Teški. Utječe na velika područja kože bez ulceroznih lezija.
  • Umjerena. Pojavljuje se na pozadini umjereno ljubičastog osipa, teške mialgije.

dijagnostika

Dijagnoza se temelji na:

1. Fizikalni pregled. U većini slučajeva, primarna dijagnoza se utvrđuje tijekom pregleda pacijenta, na temelju anamneze.

2. Laboratorijski testovi. Potvrditi dijagnozu dodijeljene pomoćne laboratorijske dijagnostičke metode, uključujući imunološke studije. Anketa mora uključivati:

  • analizu hepatitisa C, kao i prisutnost drugih virusnih i infektivnih lezija;
  • opći i biokemijski testovi krvi;
  • analiza prisutnosti i broja krioglobulina.

Za određivanje lezija unutarnjih organa može se dodatno provesti pomoćne metode istraživanja:

  • Doppler ultrazvuk krvnih žila;
  • Ultrazvuk abdominalnih organa;
  • MR;
  • računalna dijagnostika;
  • X-zrake;
  • rendgensko ispitivanje krvnih žila s kontrastnim sredstvima.

liječenje

Pravovremena sveobuhvatna dijagnoza krioglobulinemičnog vaskulitisa, kao i liječenje započeto na vrijeme, smanjuju vjerojatnost razvoja teških oštećenja vitalnih organa i disfunkcije njihovih funkcija.

Postoje različiti pristupi liječenju patologije, ovisno o prirodi bolesti, kao i prisutnim simptomima.

U većini slučajeva pacijent se izvodi:

  • Terapija lijekovima s glukokortikoidnim hormonima. Koristi se za smanjenje upalnog procesa koji utječe na zidove krvnih žila.
  • Plasmapheresis. Koristi se za čišćenje krvi.
  • Uz dugotrajan i izražen tijek vaskulitisa prikazana je upotreba citostatika - lijekova koji suzbijaju rad imuniteta.
  • Kod određivanja hepatitisa C terapija se propisuje za liječenje osnovne bolesti.
  • Za virusne ili infektivne lezije druge prirode mogu se koristiti antibiotici, kao i antivirusni lijekovi. Tijekom razdoblja remisije, za pacijenta je odabrana sveobuhvatna antivirusna terapija u rasponu od 2 do 4 mjeseca.
  • Kirurško liječenje. Može se preporučiti u slučaju razvoja gangrene ekstremiteta.

Glavni cilj liječenja:

  • produljiti razdoblja remisije;
  • izbjegavati pogoršanja;
  • povećati trajanje i poboljšati kvalitetu života pacijenta.

Moguće komplikacije i preventivne mjere

Krioglobulinemski vaskulitis je ozbiljna bolest, kojoj se dijagnozi i liječenju treba pristupiti vrlo odgovorno.

Unatoč činjenici da uporaba lijekova i plazmafereza mogu izazvati nuspojave, liječenje je nužno u svakom slučaju. U nedostatku adekvatne terapije, prognoza za pacijenta je nepovoljna - postoji velika vjerojatnost razvoja teških oštećenja bubrega, jetre, pluća, središnjeg živčanog sustava i drugih vitalnih organa s oštećenjem njihovih funkcija i kasnijom smrću.

Do danas ne postoje posebne mjere za prevenciju krioglobulinemičnog vaskulitisa. Da bi se smanjio rizik od razvoja bolesti, preporučuje se prevencija virusnog hepatitisa C, kao i održavanje zdravog načina života.

Krioglobulinemični vaskulitis je bolest koja ne samo da pogoršava kvalitetu života osobe, već i prijeti ozbiljnim komplikacijama. Kako bi ih se izbjeglo i spriječilo napredovanje patologije s pogoršanjem simptoma, potrebno je dugotrajno kompleksno liječenje pod nadzorom liječnika.

Esencijalni krioglobulinemični vaskulitis

Definicija. Bitan krioglobulinemični vaskulitis (ECV) je sistemski ne-granulomatozni vaskulitis povezan s krioglobulinemijom, koji zahvaća male žile - arteriole, kapilare, venule.

ICD 10: D89.1 - krioglobulinemija.

Etiologija. U tipičnim slučajevima, antigeni virusa hepatitisa C ili B mogu inicirati EKV.

Patogeneza. Pod utjecajem etiološkog faktora nastaju krioglobulini. U bolesnika s ECV-om ovo je miješani krioglobulini tipa 2. t Oni su imunološki kompleksi koji se sastoje od monoklonskog IgM, djelujući kao antitijelo, i poliklonskog IgG, koji djeluje kao antigen. Komplement je konjugiran s imunim kompleksima. Kada se superhlađenje krioglobulina fiksira u zidu krvnih žila mikrovaskulature. Komplement koji se u njima nalazi se aktivira, uzrokujući oštećenje vaskularnog zida, izaziva stvaranje tromba u lumenu zahvaćenih mikroviselja. Krioglobulini su fiksirani na drugim mjestima - u sinovijalnim membranama zgloba, u bubrežnim glomerulima, u perineuralnim strukturama, uzrokujući imuno-upalne reakcije.

Klinička slika. Bolest je akutna, nekoliko dana nakon epizode hipotermije. Iznenada dolazi do malog ili zbunjujućeg hemoragijskog purpura, često u donjim udovima, stražnjici, donjem dijelu leđa. Istodobno, pacijenti imaju migrirajuću simetričnu poliartralgiju u malim zglobovima ruku, zglobovima koljena. Možda stvaranje Raynaudovog sindroma. Parastezije i obamrlost nogu mogu se pojaviti kao simptomi periferne neuropatije. U nekim slučajevima, pacijenti pate od salivacije, gutanje suhe hrane postaje teško, a parotidne žlijezde slinovnice povećavaju volumen - Sjogrenov sindrom.

U prvim danima bolesti, istovremeno s artralgijom i purpuru na koži, pacijenti mogu imati epizode izolirane hematurije. Tijekom tog razdoblja, hematurija je uzrokovana upalom i trombozom mikrovaskala bubrega, ali ne i glomerulonefritisom. Često zabrinuti zbog bolova u trbuhu bez specifičnog mjesta, zbog upale i tromboze malih mezenteričnih i intestinalnih žila. Sindrom bolova u trbuhu može biti popraćen pojavom crnog fecesa, ponekad s tragovima svježe krvi. Jetra je obično povećana, osjetljiva na palpaciju. To može biti dokaz prisutnosti kroničnog virusnog hepatitisa C kod pacijenta.

Hemoptiza se ponekad pojavljuje u akutnom razdoblju ECV-a, rjeđe - plućnom krvarenju. Upala zida, tromboza koronarnih arterija može uzrokovati infarkt miokarda.

Nakon 2-3 tjedna od prve kliničke manifestacije ECV, glomerulonefritis se često javlja zbog taloženja imunoloških kompleksa u bubrežnim glomerulima na pozadini izumiranja kožnih, zglobnih, abdominalnih simptoma. Mogu se formirati hematurne, nefrotske, hipertenzivne, mješovite kliničke varijante glomerulonefritisa.

Dijagnoza. Potpuna krvna slika: leukocitoza, trombocitopenija, povećani ESR.

Analiza mokraće: u prvim danima bolesti - hematurija; u kasnom razdoblju - mikrohematurija, proteinurija, cilindrurija.

Biokemijska analiza krvi: smanjen sadržaj protrombina, povećan sadržaj fibrinogena, fibrina, gama globulina, pozitivan test za PSA.

Imunološka analiza: visoka razina cirkulirajućih imunoloških kompleksa, pozitivna reakcija na reumatoidni faktor, znakovi infekcije hepatitisom C ili B.

Uvjerljiv znak bolesti je test krvi za miješane krioglobuline tipa 2. t

Diferencijalna dijagnoza. Provodi se prvenstveno s hemoragijskim vaskulitisom (alergijska purpura) Shenlein-Genoch. Klinička slika ove bolesti u mnogim je aspektima slična EKV-u. Razlike su u vrijednosti hipotermije, prije razvoja simptoma bolesti, infekcije virusom hepatitisa C ili B, cirkulacije miješanog krioglobulina tipa 2 u krvi i odsutnosti IgA-imunih kompleksa u krvi. Sve se to događa u slučaju ECV-a, ali se ne događa u slučaju hemoragičnog vaskulitisa Shenlein-Genoch.

Opći test krvi.

Biokemijska analiza krvi: protrombinski indeks, fibrinogen, fibrin, ukupne proteinske i proteinske frakcije, PSA.

Imunološka analiza: sadržaj cirkulirajućih imunoloških kompleksa, sadržaj krioglobulina i njihov sastav, test za reumatoidni faktor, testovi na antitijela i antigene virusa hepatitisa C ili B.

Analiza mokraće.

Liječenje. Na mnogo načina slično liječenju hemoragijskog vaskulitisa, Schönlein-Genoč.

Heparin se ubrizgava subkutano u gornji abdomen 2500-5000 IU 2-4 puta dnevno. Bolje je koristiti lijekove heparina niske molekularne mase - Fraxiparin, Fragmin. Mogu se koristiti heparinoidi (sulodeksid, danaporooid heparinoid).

Nanesite antiagregacijska sredstva: acetilsalicilnu kiselinu (0,075 puta dnevno ujutro), tiklopidin (0,2 do 3 puta dnevno), dipiridamol (0,075 - 2-3 puta dnevno), klopidogrel.

Da bi se inhibirala hiperagregacija trombocita, koriste se tromboze malih krvnih žila, tromboksan sintetaza i tromboksan receptorski rhidhrel receptor tromboksan, blokator receptora trombina vaniprost, IIb / IIIa receptor antagonisti, tirofiban, absiximab. Lijekovi se uzimaju 3-4 tjedna, au slučaju nefritisa do 6 mjeseci.

Pokazalo se da u akutnom razdoblju ponavljajuće sesije plazmafereze eliminiraju krioglobuline iz krvi.

Prednizolon se propisuje u količini od 0,5 do 0,7 mg na 1 kg tjelesne mase u kratkim ciklusima od 5-7 dana s 5-dnevnim prekidima.

Za teške oblike ECV-a s Raynaudovim sindromom, Sjogren, prednizon se koristi u dozi od 1-2 mg / kg dnevno tijekom 2-3 tjedna.

U nekim slučajevima, pojavljuje se brzo progresivni oblik glomerulonefritisa, pulsna terapija glukokortikoidima: metilprednizolon 1000 mg / dan tri dana uzastopce, drugi dan ciklofosfamid 1000 mg jednom dnevno.

Prisutnost infekcije virusima hepatitisa B i / ili C indikacija je za kombinirano liječenje glukokortikoidima i antivirusnim lijekovima (humani leukocitni interferon, leukinferon, rekombinantni interferon-intron).

Preneseni ECV kontraindiciran je rad u uvjetima hipotermije.

Prognoza. Prognoza je relativno povoljna. Prognoza postaje teža s formiranjem kroničnog glomerulonefritisa.

Krioglobulinemični vaskulitis

Krioglobulinemični vaskulitis (puni krioglobulinemijski sindrom) - vaskulitis, koji se javlja kao posljedica taloženja krioglobulina u žile malog promjera i karakterizira ih njihova prisutnost u krvnom serumu.

Krioglobulini su imunoglobulini ili njihovi lagani lanci, koji se talože na temperaturama ispod 37 ° C i, u pravilu, otapaju pri zagrijavanju.

Krioglobulinemija (nepotpuni krioglobulinemijski sindrom) stanje je koje karakterizira prisutnost krioglobulina u krvnom serumu. Pojam "nepotpuni krioglobulinemijski sindrom" također se može koristiti s živom kliničkom slikom krioglobulinemičnog vaskulitisa u odsutnosti krioglobulinemije. Nasuprot tome, krioglobulinemija ne dovodi uvijek do krioglobulinemičnog vaskulitisa.

ICD-10

D89.1 Krioglobulinemija

Primjer formulacije dijagnoze

Krioglobulinemični vaskulitis, umjereno ozbiljan, s kožnim lezijama (opipljiva purpura), zglobovima (artralgija), bubrezima (hematurni glomerulonefritis).

epidemiologija

Nema podataka o učestalosti krioglobulinemičnog vaskulitisa i njegovoj prevalenciji u općoj populaciji. Utvrđeno je da 40% populacije ima serumske krioglobuline (u koncentraciji do 0,8 mg / l). S tako mnogo kriglobulina, kriokrit, u pravilu, nije definiran.

Prevalencija krioglobulinemičnog vaskulitisa kod osoba zaraženih virusom hepatitisa C također je nepoznata. Procjenjuje se da 11-23% osoba zaraženih virusom hepatitisa C pokazuju znakove karakteristične za krioglobulinemični vaskulitis.

Bolest se može razviti u bilo kojoj dobi (obično od 20 do 70 godina). Pretpostavlja se da se vjerojatnost razvoja krioglobulinemičnog vaskulitisa povećava sa starenjem. Žene češće padaju 1,3–1,5 puta. Podaci o etničkoj osjetljivosti na razvoj krioglobulinemičnog vaskulitisa nisu dostupni.

prevencija

Metode prevencije nisu razvijene. Pretpostavlja se da se značajno smanjenje incidencije može postići prevencijom virusnog hepatitisa C. t

probir

klasifikacija

Ovisno o tipu krioglobulina razlikuju se tri tipa krioglobulinemije (Tablica 1).

Tablica 1. Klasifikacija krioglobulinemije od strane J.-C. Brouet

Vrsta krioglobulinemije (udio među svim slučajevima)

I (5–25%)

II (40–60%)

III (40–50%)

Šteta zbog osnovne bolesti

Krioglobulinemija tipa II ili tipa III često se naziva miješana krioglobulinemija zbog prisutnosti nekoliko vrsta imunoglobulina.

Kada se detektiraju oligoklonalni IgM i poliklonalni IgG, krioglobulinemiju nazivamo krioglobulinemijom tipa II-III.

Po etiologiji razlikuju:

  • primarni (esencijalni) krioglobulinemični vaskulitis (manje od 10% slučajeva);
  • sekundarni krioglobulinemični vaskulitis:
    • povezan s virusom hepatitisa C (80–90%);
    • povezane s drugim državama (vidi dolje).

etiologija

Uzroci primarnog krioglobulinemičnog vaskulitisa nisu poznati.

Među svim etiološkim čimbenicima sekundarnog krioglobulinemičnog vaskulitisa dominantna je infekcija virusom hepatitisa C. U bolesnika s miješanom krioglobulinemijom u 90% slučajeva pronađena su antitijela na virus hepatitisa C i RNA virusa.

  • Koncentracija virusne RNA u krioprecipitatu je 10-1000 puta veća nego u serumu, dok se koncentracija antivirusnih antitijela ne razlikuje.
  • IgG, na koje se formiraju IgM RF, usmjereni su protiv proteina virusa, kako ljuske tako i sastojka jezgre (E1, E2, NS3, NS4, NS5).
  • Virusni proteini nalaze se u zahvaćenim tkivima (koža i bubrezi).

Treba napomenuti da samo 40–55% osoba zaraženih virusom hepatitisa C određuje krioglobuline. Učestalost krioglobulinemičnog vaskulitisa nije precizno utvrđena.

Mnogi etiološki agensi mogu uzrokovati krioglobulinemiju, ali rijetko dovode do razvoja krioglobulinemičnog vaskulitisa.

  • virusi:
    • virus humane imunodeficijencije (HIV);
    • virus hepatitisa A;
    • virus hepatitisa B;
    • Epstein - Barr virus;
    • citomegalovirus;
    • parvovirus B19.
  • bakterije:
    • Treponema pallidum;
    • Mycobacterium tuberculosis.
  • gljive:
    • Coccidioides immitis.
  • Najjednostavnije:
    • Toxoplasma gondii;
    • Echinococcus spp.;
    • Leishmania spp.;
    • Plasmodium spp.
  • Reumatske bolesti:
    • reumatoidni artritis;
    • sustavni eritematozni lupus;
    • idiopatske upalne miopatije (poli- i dermatomiozitis);
    • Shegrenova bolest.
  • Mijelo- i limfoproliferativne bolesti:
    • Waldenstromova bolest;
    • multipli mijelom;
    • kronična limfocitna leukemija;
    • Ne-Hodgkinov limfom B-stanica;
    • plazmacitoma.

patogeneza

Patogeneza krioglobulinemičnog vaskulitisa povezana s virusom hepatitisa C može se sažeti u sljedećem nizu: interakcija između virusa hepatitisa C i imunološkog sustava (posebno limfocita B) → poli / oligo / monoklonska aktivacija B-limfocita → hiperprodukcija imunoglobulina → formacija krioprecipitacijski imunokompleksi + oslabljen jetreni klirens imunoloških kompleksa → taloženje imunih kompleksa u tkivima → aktivacija komplementarnog sustava → uzrokovana komplementom da akumulacija leukocita na mjestima gdje immunnokompleksnyh depoziti → oštećenja tkiva.

Sl. 1. Patogeneza krioglobulinemičnog vaskulitisa povezanog s virusom hepatitisa C

Postoje mnoge hipoteze koje objašnjavaju nastanak krioprecipitatnih imunih kompleksa:

  • interakcija RF-a i njegovog cilja;
  • smanjenje broja imunoglobulinskih sialičnih kiselina;
  • reduciraju količinu Fc fragmenta galaktoze imunoglobulina;
  • nespecifična interakcija fragmenta Fc imunoglobulina;
  • prisutnost N-glikozilirane regije u području C-domena konstantnih područja teških lanaca (C)H3) rezultat somatske mutacije tijekom imunog odgovora;
  • strukturne modifikacije varijabilnih regija lakih i teških lanaca imunoglobulina.

Međutim, točni uzroci oštećenja tkiva još uvijek nisu poznati.

Klinička slika

Klinička slika krioglobulinemičnog vaskulitisa može biti vrlo raznolika, nema specifičnih simptoma. Najčešći su purpura (više od 90%), opća slabost (80–90%), artralgija (više od 70%) (Meltzer trijada, javlja se kod trećine bolesnika).

U gotovo svim bolesnicima s krioglobulinemičkim vaskulitisom nađene su lezije kože u jednom ili drugom obliku. Najčešće (više od 90% slučajeva) postoji bilateralna palpabilna purpura, patološka baza cototere je venulitis (venul venulitis). Purpura se obično nalazi na donjim ekstremitetima (posebno na nogama). Purpura ima rekurentni tijek, a nakon razgradnje postoje područja hiperpigmentacije uzrokovana otozenijom hemosiderina. Često, osip prethodi paresteziji.

Češće na donjim ekstremitetima (10-30% bolesnika), kao i ekhimoze, eritemalne papule i dermalni čvorići (20% slučajeva) su mnogo rjeđi; metci su izuzetno rijetki.

Raynaudov fenomen uočen je u 20-50% bolesnika s krioglobulinemičkim vaskulitisom. U pravilu, u takvim slučajevima bolest je klinički slična sustavnom eritematoznom lupusu ili reumatoidnom artritisu. Prstima i prstima, usnama, nosu, ušima mogu biti uključeni u patološki proces.

Oštećenje zglobova (artralgija) jedan je od najčešćih simptoma bolesti (više od 70% bolesnika). U pravilu se bol javlja u području metakarpofalangealnog, proksimalnog, interfalangealnog, femoralnog, koljenskog i skočnog zgloba. Hlađenje često povećava artralgiju. Neerozivni artritis razvija se u oko 10% slučajeva.

Poraz skeletnih mišića (mijalgija) s krioglobulinemičkim vaskulitisom opisan je vrlo često, ali nema točnih podataka. Miozitis je izuzetno rijedak.

Distalno senzorna polineuropatija najčešće je zabilježena iz različitih varijanti oštećenja živčanog sustava. Klinički je utvrđen u 5–45% bolesnika, a pri korištenju elektromiografske studije i određivanju brzine pobude duž živca, kod 70–80% bolesnika. U pravilu je lezija simetrična.

Kombinirana senzomotorna neuropatija, višestruki mononeuritis je rijetka manifestacija krioglobulinemičnog vaskulitisa. Također je moguće (ali iznimno rijetko) razviti cerebralni angiitis sa simptomima prolazne disartrije, hemoplegije.

Poraz pluća (do 40–50% bolesnika) u većini slučajeva nije klinički izražen. Dispneja se češće primjećuje, rjeđe - kašalj i upala pluća. Opisani su casualni slučajevi plućnog krvarenja.

Kod miješane krioglobulinemije bubrezi su uključeni u patološki proces u otprilike 20-25% slučajeva, međutim, kod krioglobulinemije tipa II učestalost njihovih lezija raste na 35–60%. Krioglobulinemični glomerulonefritis nalazi se gotovo isključivo s krioglobulinemijom tipa II. Klinički, oštećenje bubrega obično se manifestira arterijskom hipertenzijom, koja se obično razvija već u prisutnosti opipljive purpure. Najčešći urinarni sindrom (sub-nefrotska proteinurija i / ili hematurija), mnogo manje - nefritski i nefrotski sindromi, akutno zatajenje bubrega.

Poraz gastrointestinalnog trakta češće je izražen u abdominalnoj (do 20% slučajeva) povezanoj s vaskulitisom mezenterijskih žila. Oštećenje jetre se često primjećuje: sindrom citolize (25–40% slučajeva) i / ili hepatomegalija (20-30% slučajeva), obično povezan s infekcijom virusom hepatitisa C. U 30–40% slučajeva zahvaćene su žlijezde slinovnice i razvija se Sjogrenov sindrom. Nedostatak anti-SSA i anti-SSB antitijela.

Splenomegalija je uočena u 30% bolesnika, limfadenopatija u 20%; pretpostavlja se da su takve promjene povezane s postojanošću virusa hepatitisa C.

Vrlo je rijetko da se sekundarni temporalni arteritis razvije kao posljedica zahvaćanja krvnih žila srednjeg kalibra u patološkom procesu, kao i sindrom sličan nodularnom poliarteritisu.

dijagnostika

Dijagnoza krioglobulinemičnog vaskulitisa temelji se na procjeni kliničke slike bolesti i potvrđuje se određivanjem krioglobulina u serumu i morfološkim istraživanjima biopsijskih materijala.

Povijest i fizički pregled

Prilikom prikupljanja anamneze i fizikalnog pregleda, posebnu pozornost treba obratiti na gore opisane kliničke simptome u poglavlju "Klinička slika".

Važno je utvrditi prisutnost faktora rizika za infekciju virusom hepatitisa C:

  • intravenska uporaba droga;
  • kontakt s krvlju i / ili njegovim proizvodima (donatori i primatelji, bolesnici i medicinsko osoblje u odjelima kirurgije, centara za hematologiju i hemodijalizu).

Laboratorijski testovi

  • Općenito, analiza krvi kod mnogih bolesnika s dugotrajnim trenutnim krioglobulinemičkim vaskulitisom obilježena je normocitnom normokromnom anemijom. Često se pri korištenju automatskih uređaja za brojanje krvnih stanica susreću svi leukocitoza i pseudotrombocitoza. To je zbog činjenice da krioglobulini tvore velike precipitate, lažno zabilježeni kao leukociti i trombociti. Mikroskopija krvnog razmaza ponekad otkriva višestruke inkluzije u neutrofilima koji se sastoje od krioglobulina.
  • Najčešće je dijagnoza krioglobulinemičnog vaskulitisa potvrđena ili pobijena rezultatima biokemijskih i imunoloških krvnih testova. Moguće su sljedeće promjene:
    • krioglobulini - gotovo 100%;
    • RF - gotovo 100%;
    • antitijela na virus hepatitisa C - 90%;
    • smanjenje aktivnosti komplementa (CH50, C4) - 90%
    • RNA virusa hepatitisa C - 85%;
    • anti-HBa antitijela - 40%;
    • povećana aktivnost ALT, AST - 25–40%;
    • antitijela za glatke mišiće - 20-25%;
    • ANF ​​- 20%;
    • antifosfolipidna antitijela - 5–20%;
    • antitijela na tirogene antigene - 10%;
    • antimitohondrijska protutijela - 0-10%;
    • antitijela na jetreno-bubrežne mikrosome tipa 1 - 5%;
    • antitijela na citoplazmu neutrofila - manje od 5%.
  • Promjene u analizi urina obično potvrđuju zahvaćenost bubrega u patološkom procesu. Subnefrotska proteinurija i eritrociturija su češći, ali je moguće i nefrotska proteinurija.

Prilikom određivanja prisutnosti i sadržaja krioglobulina potrebno je strogo pridržavati se uvjeta uzimanja krvi (najmanje 10 ml venske krvi u epruveti zagrijanoj na 37 ° C) i formulacije (serum treba biti 7 dana na 4 ° C), inače se njegova dijagnostička vrijednost značajno smanjuje.,

Odsustvo krioglobulina s tipičnom kliničkom slikom zahtijeva ponovno određivanje (najmanje 3 puta), ako krioglobulini nisu određeni, potrebno je isključiti kriofibrinogenemiju.

Instrumentalne studije

  • U slučaju sumnje na plućnu hemoragiju primjenjuju se rendgenski pregled i CT skrinja.
  • Ultrazvuk se često koristi za procjenu strukturnih promjena jetre u krioglobulinemičnom vaskulitisu povezanom s infekcijom virusom hepatitisa C.
  • Biopsija kože i bubrega često potvrđuje dijagnozu.

Diferencijalna dijagnostika

  • Svi bolesnici s simptomima febrilne groznice i krioglobulinemije trebali bi isključiti infektivni endokarditis.
  • U bolesnika s ANF-om i krioglobulinima isključen je sustavni eritemski lupus.
  • Uz sudjelovanje žila srednje klase u patološkom procesu, klinička slika bolesti, pa čak i laboratorijske promjene mogu biti slične s poliarteritis nodozom, što zahtijeva njezino isključivanje.

Klinički pristup bolesniku sa sumnjom na krioglobulinemični vaskulitis

Za potvrdu ili isključenje krioglobulinemičnog vaskulitisa potrebno je provesti sljedeće studije:

  • određivanje serumskih krioglobulina;
  • određivanje antitijela na virus hepatitisa C i virusne RNA, utvrđivanje etiologije miješane krioglobulinemije u 90% slučajeva (najosjetljivija metoda za određivanje virusa hepatitisa C kod bolesnika s krioglobulinemičkim vaskulitisom je PCR za virusnu RNA u krioprecipitatu; normalna aktivnost AST i ALT ne isključuje infekciju virusom hepatitisa C) ;
  • određivanje aktivnosti komplementa C4 i CH50;
  • RF studija omogućuje diferenciranje krioglobulinemije tipa I od krioglobulinemije tipa II i tipa III (miješana krioglobulinemija).

Indikacije za savjetovanje s drugim stručnjacima

  • Reumatolog - prisutnost bilo kakvih kliničkih manifestacija, dopuštajući da se sumnja na sistemski vaskulitis.
  • Dermatolog - lezija kože.
  • Neuropatolog - neurološki simptomi.
  • Nefrolog - oštećenje bubrega.
  • Zarazna bolest je nositelj virusa hepatitisa B i C.

liječenje

Ciljevi liječenja

  • Povećana dugovječnost.
  • Poboljšanje kvalitete života.
  • Postizanje remisije.
  • Smanjenje rizika od pogoršanja.
  • Prevencija nepovratnih oštećenja vitalnih organa.

Indikacije za hospitalizaciju

  • Poboljšanje dijagnoze, procjena prognoze i izbor liječenja.
  • Pogoršanje bolesti.
  • Razvoj komplikacija.

Tretman bez lijekova

Plazmafereza je nužan element u liječenju krioglobulinemičnog vaskulitisa vrlo visokog stupnja aktivnosti. Najčešća shema uključuje zamjenu do 3 litre plazme tri puta tjedno tijekom 2-3 tjedna. Kao zamjenska otopina koristi se 5% -tna otopina zagrijanog albumina. Još uvijek ne postoji optimalna metoda za procjenu učinkovitosti plazmafereze. Smanjenje kriokrita tijekom plazmafereze nije uvijek u korelaciji s smanjenjem kliničke slike, stoga je potrebno uzeti u obzir promjene u kliničkim simptomima. Lezije na koži su najbrže kod plazmafereze, polineuropatija je obično otporna na takvu terapiju.

Alternativa plazmaferezi može biti dvostruka filtracija, kriofiltracija.

Tretman lijekovima

Pristup liječenju krioglobulinemičnog vaskulitisa ovisi o aktivnosti bolesti i prisutnosti pacijenta koji ugrožava život ili značajno pogoršava njegovu kvalitetu komplikacija.

Nažalost, općeprihvaćeni sustav za procjenu težine bolesti u bolesnika s krioglobulinemičkim vaskulitisom nije razvijen.

Tečaj opasan po život

Ova skupina uključuje bolesnike s brzim progresivnim glomerulonefritisom; Vaskulitis središnjeg živčanog sustava, meseterne žile; veliki ulkusi otporni na terapiju; nekroze vrhova prstiju.

Preporučeni terapijski režim:

1. Ciklofosfamid unutar 2 mg / kg x dan.

2. Metilprednizolon intravenozno 500–1000 mg / dan tijekom 3 dana s prijelazom na recepciju.

3. Plazmafereza - 3 litre plazme tri puta tjedno tijekom 2-3 tjedna.

Teška struja

Ova skupina uključuje bolesnike s nefrotskim sindromom, teške polineuropatske i neulkusne lezije na koži.

Preporučeni terapijski režim:

1. Ciklofosfamid intravenozno 0,5–1,0 g / m 3 svaka 3 tjedna.

2. Metilprednizolon intravenozno 500–1000 mg / dan tijekom 3 dana s prijelazom na recepciju.

Tijek umjerene težine

U ovu skupinu ubrajaju se bolesnici s mokraćnim sindromom opipanim purpurom, subkliničkom ili blagom polineuropatijom, artralgijom, mijalgijom.

Preporučeni terapijski režim:

1. Interferon alfa-2 do 3 milijuna IU 3 puta tjedno.

2. Metilprednizolon 5–7,5 mg na dane kada nema primanja interferona alfa-2.

Antivirusna terapija

Nakon postizanja remisije svi bi bolesnici trebali kombinirati antivirusnu terapiju s interferonom alfa-2 i ribavirinom.
U odsutnosti zatajenja bubrega, prednost je peginterferon alfa-2a ili peginterferon alfa-2b. Ako je GFR manji od 50 ml / min, ribavirin se ne smije davati.

Trajanje antivirusne terapije je obično 2 do 4 mjeseca.

Mora se imati na umu da interferon alfa-2 može uzrokovati pogoršanje i neuropatije i glomerulonefritisa, stoga, ako postoje relevantni simptomi, treba ga propisati s velikim oprezom.

Otporna struja

Nedavno su se počela primjenjivati ​​monoklonska antitijela na receptore CD20 u liječenju slučajeva krioglobulinemičnog vaskulitisa koji su otporni na standardno liječenje (lijek je dobio ime "rituksimab"). Rituksimab je kimerno monoklonsko antitijelo koje se sastoji od promjenjive regije mišjeg imunoglobulina s antigenskom specifičnošću za B-limfocitni CD20 receptor i konstantnom regijom humanog imunoglobulina. Mehanizam imunosupresivnog učinka lijeka povezan je s njegovom sposobnošću da se veže na B-limfocitni CD20 antigen izražen u različitim fazama diferencijacije. Kao rezultat, B-stanice uključene u indukciju autoimunog odgovora su uništene. Međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se konačno utvrdila učinkovitost i sigurnost rituksimaba.

Procjena učinkovitosti liječenja

Učinkovitost terapije dokazuje:

  • poboljšanje općeg stanja pacijenta;
  • smanjenje ozbiljnosti kliničkih manifestacija bolesti;
  • normalizacija pokazatelja akutne faze (prvenstveno ESR, CRP);
  • normalizacija ili stabilizacija funkcije bubrega (koncentracija kreatinina, GFR).

Virološka remisija procjenjuje se pomoću:

  • nestanak virusa hepatitisa C iz seruma

Komplikacije i nuspojave liječenja

  • Glukokortikoidi i ciklofosfamid doprinose povećanoj replikaciji virusa hepatitisa C, mogu uzrokovati kroničnu infekciju s razvojem progresivnog oštećenja jetre.
  • Visoke doze glukokortikoida imaju trombogeni učinak, izazivajući razvoj akutnih vaskularnih nesreća. To također pridonosi neadekvatnoj kontroli volumena cirkulirajuće krvi s razvojem hipovolemije i hemokoncentracije tijekom sesija izmjene plazme.
  • Višestruke transfuzije plazme donora nakon plazmafereze povećavaju rizik od koinfekcije s drugim virusima, uključujući virus hepatitisa B.

Kirurško liječenje

Kirurška intervencija potrebna je u razvoju komplikacija vaskulitisa (periferna gangrena, teške ulcerativne lezije, itd.).

Indikacije za savjetovanje s drugim stručnjacima

  • Reumatolog - intenzivna njega, svaka promjena u liječenju.
  • Dermatolog - pojava ili pogoršanje kožnih manifestacija.
  • Neuropatolog - nedostatak učinka liječenja neuroloških manifestacija ili razvoj novih.
  • Nefrolog - nedostatak dinamike bubrežnog sindroma, pogoršanje funkcije bubrega.
  • Infekcionist i fthisatricik - nositelj virusa hepatitisa B i C, koordinacija režima antivirusne terapije, razvoj oportunističkih infekcija, tuberkuloza.

Približni uvjeti privremenog invaliditeta

30–90 dana (ovisno o težini stanja).

Daljnje upravljanje

Agresivnost liječenja zahtijeva redovitu planiranu hospitalizaciju u skladu s individualnim programom liječenja. U intervalima između hospitalizacija potrebno je provesti kliničko i laboratorijsko praćenje, uključujući kliničke pretrage krvi i urina, biokemijski test krvi (uključujući određivanje aktivnosti ALT, AST, koncentracije kreatinina). Pogoršanje stanja pacijenta (klinički ili laboratorijsko-instrumentalni podaci) je moguća osnova za neplaniranu hospitalizaciju.

Informacije za pacijenta

  • Krioglobulinemični vaskulitis je ozbiljna bolest koja zahtijeva aktivnu, dugotrajnu i dugotrajnu terapiju, često uz primjenu glukokortikoida i citostatika.
  • Ako se ne liječi, prognoza je loša.
  • Liječenje značajno poboljšava prognozu, ali je povezano s rizikom od nuspojava.
  • Potrebno je pažljivo i redovito kliničko i laboratorijsko praćenje kako bi se osiguralo praćenje učinkovitosti i sigurnosti liječenja.
  • Ako promijenite dobrobit zbog pogoršanja prethodno postojećih simptoma ili ako se pojave novi simptomi bolesti, odmah se obratite liječniku.

pogled

Uz nedostatak liječenja, prognoza je loša. Kada se provodi kombinirana terapija, stopa preživljavanja od 10 godina od početka prvih simptoma je 70%.

Glavni uzroci smrti

  • Zarazne bolesti.
  • Kardiovaskularne komplikacije.

Popis preporučene literature

1. Semenkova E.N. Sistemski nekrotizirajući vaskulitis. - M.: Ruski liječnik, 2001. - 96 str.

Cacoub P., Costedoat-Chalumeau N., Lidove O., Alric L. Krioglobulinemija vaskulitis. // Aktualno mišljenje u reumatologiji. - 2002. - Vol. 14. - № 1. - P. 29–35. (PMID: 11790993)

3. Ferri C., Zignego A.L., Pileri S.A. Cryoglobulins. // Časopis kliničke patologije. - 2002. - Vol. 55. - № 1. - P. 4–13. (PMID: 11825916)

4. Lamprecht P., Gause A., Gross W.L. Krioglobulinemični vaskulitis. // Artritis i reumatizam. - 1999. - Vol. 42. - № 12. - P. 2507-2516. (PMID: 10615995)

Autor: Smitienko I.O.

Posljednje ažuriranje: 4. veljače 2007

Datum izrade dokumenta: 20. siječnja 2005

Krioglobulinemični vaskulitis

CRYOGLOBULINEMIC VASKULIT Tekst znanstvenog članka o specijalnosti "Medicina i zdravstvena zaštita"

Stvoreni su robopedi s promjenjivom krutošću

Istraživači na Tehničkom sveučilištu u Berlinu razvili su pokretač promjenjive krutosti. Rezultati rada prikazani su na konferenciji ICRA 2015. Tekst izvješća objavljen je na web stranici sveučilišta

Mekoća odrezka naučila se odrediti pomoću rendgenskih zraka

Znanstvenici iz norveške privatne istraživačke organizacije SINTEF stvorili su tehnologiju za testiranje kvalitete sirovog mesa uz pomoć slabih rendgenskih zraka. Priopćenje nove tehnike objavljeno je na gemini.no.

Vodstvo misije odlučilo je rasporediti satelit LightSail u dvije faze. Bočne ploče s fotoćelijama bit će otvorene u srijedu, a slanje naredbe za otkrivanje jedara zakazano je za petak.

Krioglobulinemični vaskulitis - u srcu bolesti oslabljen imunitet

21. prosinca 2012

Krioglobulinemični vaskulitis Vaskulitis - kada krvne žile odbijaju raditi - to je jedna od najistraženijih tipova vaskulitisa, koju karakterizira teški progresivni tijek. Glavna stvar kod ove bolesti je pravovremeno otkrivanje i adekvatno liječenje. Vaskulitis zahtijeva ozbiljan stav, prije svega na samom pacijentu, koji mora strogo slijediti sve liječničke recepte.

Što je krioglobulinemični vaskulitis i razlozi njegovog razvoja

To je bolest u kojoj se u krvi pojavljuju specijalni proteini krioglobulini - imunoglobulini koji se talože na temperaturama ispod 37 ° C i, u pravilu, rastapaju pri zagrijavanju. Kao rezultat reakcije taloženja, krioglobulini se talože na zidovima kapilara, uništavajući ih. Precipitacija imunološke reakcije je interakcija između antigena i antitijela s nastankom netopljivih imunih kompleksa.

Antitijela u tijelu proizvode strane tvari (na primjer, infektivni agensi, strani proteini itd.), Koji se nazivaju antigeni. Obično se kompleksi antigen-antitijelo eliminiraju iz tijela bez izazivanja oštećenja. Kod krioglobulinemičnog vaskulitisa oni uzrokuju oštećenje kapilara u raznim organima i tkivima.

Antigeni za ovu bolest mogu biti razni virusi i bakterije, ali u većini slučajeva to je virus hepatitisa C ili proteini koji su dio njegove jezgre. Ne zna se zašto se to događa. Štoviše, utvrđeno je da su krioglobulini u malim količinama prisutni u krvi mnogih ljudi, bez izazivanja vaskulitisa. Obrnuto, znakovi krioglobulinemičnog vaskulitisa mogu se pojaviti bez prisutnosti odgovarajućih kompleksa u krvi. To čini bolest još tajnovitijom.

Krioglobulinemični vaskulitis povezan s HCV-om s teškim oštećenjem bubrega i razvojem limfoma B-stanica. Suvremene mogućnosti promjene prognoze pomoću monoklonskih antitijela na CD20 i antivirusne terapije

NA Mukhin, L.V. Kozlovskaya, L.Yu. Milovanova, S.V. Tegay, N.B. Gordovskaya, T.M. Ignatov, I.S. Kudlinsky

GOU VPO “Prvo MGMU njih. IM Sechenov ”Ministarstvo zdravstva i socijalnog razvoja Rusije, Moskovski državni istraživački institut za reumatologiju, Ruska akademija medicinskih znanosti, Moskva

Primjer određenog pacijenta govori o oštećenju bubrega u krioglobulinemiji povezanom s HCV, razvoju limfoma B-stanica, trenutnim mogućnostima antivirusne terapije i liječenju s monoklonskim antitijelima na CD20.

IS Kudlinsky. Pacijentica ima 48 godina, umirovljenik, vojnik u prošlosti (Slika 1).

Godine 2001. zabilježio je pojavu recidiva hemoragičnog osipa na koži nogu, koji se povećao nakon vježbanja, hipotermije, spontane regresije, ostavljajući za sobom stalnu hiperpigmentaciju kože. Tijekom sljedećih 6 godina dermatolog je promatrao - lokalno liječenje provedeno je s različitim mastima bez učinka.

U ljeto 2007. godine, uz rutinski probir, HCVAb je prvi put otkriven, tijekom PCR-a, HCVRNA, genotip 1c, visoko virusno opterećenje (1,3 × 106 kopija / ml), sumnja na virusno oštećenje jetre. U rujnu 2007. godine on im je prvi put hospitaliziran na klinici. EM Tareeva. Tijekom pregleda, umjereno povećanje AST i ALT, visoka razina CRP i reumatoidni faktor, prvi put su otkriveni krioglobulini, nedetektabilna razina komplementa, minimalna proteinurija. Dijagnosticiran s kroničnim hepatitisom C sa sustavnim manifestacijama (krioglobulinemični vaskulitis s oštećenjem kože i bubrega). Počela je kombinacija antivirusne terapije (PVT) s pegiliranim interferonom α2b i ribavirinom, nakon 12 tjedana liječenja, dobiven je rani virološki odgovor - nestanak HCVRNA u serumu. Nije zabilježena dinamika krioglobulinemije.

Nakon toga je nastavljen kombinirani HTP, ali je pegilirani interferon α2b zamijenjen kratkotrajnim reaferonom prema shemi 3 milijuna IU h / d, ribavirin je ostao u istoj dozi. Podnošljivost terapije bila je zadovoljavajuća, zabilježena je postupna normalizacija razine jetrenih enzima, nisu se pojavili novi elementi osipa. Serumski HCVRNA nije bio čvrsto otkriven tijekom cijelog razdoblja liječenja, liječenje je završeno u kolovozu 2008. godine.

U rujnu 2008. godine pacijent je bio u prometnoj nesreći, hospitaliziran u mjestu prebivališta zbog zatvorene kraniocerebralne ozljede, pneumotoraksa, ozljede lijevog bubrega. Tijekom boravka u bolnici zabilježeno je umjereno povećanje jetrenih enzima, a opet je otkrivena replikacija virusa hepatitisa C, koji je do prosinca 2008. iznosio 2,6 × 106 kopija / ml. HTP se ne obnavlja.

Postupno, slabost, brza umornost počela je rasti, subfebrilni uvjeti su povremeno zabilježeni, svježi hemoragijski osipi na koži nogu, a navečer - oticanje stopala. U ljeto 2009. godine, nakon hipotermije, pogoršanje stanja, kada je temperatura bila 38 ° C, bio je suhi kašalj. Dijagnosticiran je bilateralna polisegmentalna upala pluća, bilateralni hidrotoraks. Uz hospitalizaciju, povećanje proteinurije do 2 g / dan, eritrociturija. Pregled na mjestu stanovanja pokazao je povećanje razine kreatinina na 1,6 mg / dl, a ponovno su pronađeni krioglobulini. Što se tiče upale pluća, provedena je antibakterijska terapija s pozitivnom rendgenskom dinamikom, međutim, teška slabost, niska razina groznice, otežano disanje, porast perifernog edema nogu i stopala, te značajno povećanje krvnog tlaka. Osipi na koži nogu i stopala bili su značajno povišeni, a mjesta ulceracije pojavila su se na desnoj nozi. Stanje se smatra pogoršanjem krioglobulinemičnog vaskulitisa povezanog s HCV-om s oštećenjem kože i bubrega. Od rujna 2009. PZ je propisivana u dozi od 20 mg / dan, koju je pacijent uzimao 2 tjedna s nekim pozitivnim učinkom - tjelesna temperatura je normalizirana.

Slika 1. Povijest anamneze bolesnika B. 48 godina, graditelj.

U rujnu 2009. hospitaliziran je na klinici. EM Tareeva. U prijemu je stanje ozbiljno: kratkoća daha, izražene promjene kože s čirevima nogu, masovno oticanje ekstremiteta, krvni tlak do 200 i 120 mm Hg. Čl. pokazalo je smanjenje osjetljivosti i parestezije distalnih ruku i nogu. Uz auskultaciju plućnog crepita u donjim dijelovima. Povećanje proteinurije na nefrotičku razinu, obilježeno eritrociturijom, smanjenje u

glomerularna filtracija i povećani kreatinin. Imunosupresivna terapija ojačana je "pulsnom" terapijom s ukupno 1500 mg PZ i povećanjem oralne doze PZ na 60 mg / dan. Kao rezultat toga, početak epitelizacije ulkusa, smanjenje težine hemoragijskih osipa. Ali masivni periferni edemi, hipertenzija, nefrotski i akutni nefritski sindromi su postojali.

CT pluća otkrivaju intersticijalne promjene, simptom zamrznutog stakla, koji se smatra znakovima fibroznog alveolitisa. Krioglobulini i nulta razina komplementa i dalje su pronađeni, pri elektroforezi proteina seruma po prvi put otkriveni su M-gradijenti. U tom smislu, pacijent je konzultiran i dodatno ispitan u Državnom istraživačkom centru Ruske akademije medicinskih znanosti. U istraživanju trepanobioptata koštane srži otkrivena je fokalna zrela stanična stanična proliferacija B-limfocita kloniranih u κ-lancu IgM, CD19 +, CD20 +, CD22 +. Imunokemijski, u krvi je nađen paraprotein M-κ, a Bens-Jones κ-tip proteina pronađen je u urinu. Ove promjene upućuju na to da pacijent ima monoklonsku limfoproliferaciju. Kontrolna studija koštane srži otkrila je inhibitor apoptoze bcl2, dijagnosticiran je limfom B stanica iz stanica rubne zone.

Klinička dijagnoza kroničnog hepatitisa C genotipa 1b, niskim stupnjem aktivnosti s sistemskih očitovanja: cryoglobulinaemic bolesti vaskulitis bubrega (sindroma bubrežne i ostronefritichesky), plućnih (fibrozno alveolitis), kože (nekrotizirajući vaskulitis), perifernog živčanog sustava (senzorni polineuropatiju), razvoj B-stanica ne-Hodgkinovog limfoma (NHL) iz stanica rubne zone s lučenjem paraproteina i paraproteinurijom.

Uzimajući u obzir otkriveni B-limfom iz stanica marginalne zone, torpidni tijek nefrotskog sindroma i razvoj infektivnih komplikacija (ponovljene upale pluća) tijekom terapije steroidima, odlučeno je da se antiCD20 monoklonska antitijela - rituksimab - primijene nakon

smanjiti dozu PZ na 20 mg / dan. Provedeno je 2 in / u uvodu 500 mg rituksimaba u intervalima od tjedan dana, a zatim mjesec dana kasnije još jedan. Kao rezultat toga, oštećenja na čiru su potpuno epitela, oticanje je nestalo, krvni tlak se vratio u normalu, PU se smanjio na 3 g / dan, a razine proteina u serumu su se povećale.

Od siječnja 2010., nakon potpunog ukidanja PZ-a, započeta je antivirusna terapija s pegiliranim interferonom α2α 180 μg tjedno i ribavirinom 1000 mg / dan. Nakon 12 tjedana dobiven je rani odgovor, ali se razvila anemija s padom razine hemoglobina do 63 g / l, što je povezano s terapijom ribavirinom.

Doza ribavirina smanjena je na 800, zatim na 400 mg, a zabilježeno je 10.000 U / tjedno s pozitivnom dinamikom na broj crvenih krvnih stanica. Kao rezultat toga, ponovno je podignuta

Ribavirin doze do 800 mg / dan. Kod ponovljenog trepanobiopsije nisu nađeni znakovi napredovanja limfoma, štoviše, zabilježeno je smanjenje razine paraproteina, smanjenje, a zatim nestanak krioglobulina.

Na 48. tjednu HTP-a, još uvijek se navodi aviremija, koja je postignuta nakon 12. tjedna HTP-a, proteinurija je bila 0,76 g / dan, nestala je eritrociturija, normaliziran krvni tlak i kreatininemija; značajno povećanje hemolitičke aktivnosti komplementa. Osim toga, došlo je do smanjenja razine monoklonske gamopatije.

Tako je kod bolesnika s kroničnim hepatitisom C bolest manifestirala vaskularnu purpuru, 6 godina nakon što su uočeni markeri HCV infekcije, visoke razine krioglobulinemije, nulti komplement i klinički znakovi oštećenja bubrega. Zadržano antivirusno

terapija omogućila je aviremiju i nestanak kliničkih znakova krioglobulinemičnog vaskulitisa. Novo pogoršanje krioglobulinemičnog vaskulitisa, koje se pojavilo na pozadini recidiva virusne infekcije (nakon prometne nesreće), obilježeno je ponovnim pojavom krioglobulinemičnog vaskulitisa s razvojem ulcerozno-nekrotičnog angiitisa, polineuropatije, fibroznog alveolitisa i teškog pogoršanja glomerulonefritisa i teškog pogoršanja glomerulonefritisa.

akutno-nefritski sindromi, visoki AH i zatajenje bubrega), kao i razvoj B-stanica NHL. Aktivna terapija prednizolonom, rituksimabom i kasnijim HTP-om (48 tjedana) rezultirala je remisijom svih manifestacija krioglobulinemičnog vaskulitisa u pozadini

NA Mukhin. Prikazano kliničko promatranje ponovno naglašava hitnost problema mješovitog KG povezanog s HCV infekcijom. Prije svega, želio bih razgovarati o mehanizmima razvoja krioglobulinemičnog vaskulitisa, ocrtati raspon povezanih kliničkih simptoma,

uloga virusa limfotropnog hepatitisa u njihovoj genezi.

SY Milovanova. Krioglobulinemija (CG), opisana početkom XX. Stoljeća. karakteriziran prisutnošću u serumu jednog ili više imunoglobulina, reverzibilno taloženja na temperaturama ispod 37 ° C.

Izraz "krioglobulini" predložili su 1948. godine Lerner i Watson, koji su uspjeli dokazati da fenomen padalina na niskim temperaturama ovisi o globulinima.

Klinički značaj CG prvi put je primijetio M. Meltzer, koji je 1966. godine opisao "esencijalnu" mješovitu krioglobulinemiju, koja je uključivala imunoglobuline različitih izotipova, koja je bila povezana s tri klinička simptoma - purpura, artralgija i slabost, koji su kasnije označeni kao glomerulonefritis.

1974., J.C. Brout i sur. krioglobulinemiju razvrstavaju u tri vrste ovisno o komponentama krioprecipitata. Prema ovoj klasifikaciji, tipovi II i III pripadaju mješovitom KG i sastoje se od monoklonalnog IgMk (tip II) ili poliklonalnog IgM (tip III) sa svojstvima reumatoidnog faktora (RF) i antigena - obično poliklonskog IgG.

1974., J.C. Brout i sur. krioglobulinemiju razvrstavaju u tri vrste ovisno o komponentama krioprecipitata. Prema ovoj klasifikaciji, tipovi II i III pripadaju mješovitom KG i sastoje se od monoklonalnog IgMk (tip II) ili poliklonalnog IgM (tip III) sa svojstvima reumatoidnog faktora (RF) i antigena - obično poliklonskog IgG.

Odmah nakon identifikacije HCV-a 1989. godine, zabilježen je odnos između mješovite CG i HCV infekcije, što je dovelo do novog vala interesa za problem CG i dovelo do dramatičnih promjena u njegovoj studiji. Trenutno se miješani CG tip II smatra specifičnim

pokazatelj kronične HCV infekcije, što je dokazano otkrivanjem HCV infekcije u 80-95% bolesnika s mješovitim KG (uglavnom tipa II), otkrivanje krioglobulina u serumu i krioprecipitata u oko polovice bolesnika s CHC, a koncentracija HCV RNA u krioprecipitatima je desetaka tisuću puta veću koncentraciju u serumu. Dokazano sudjelovanje HCV-a u formiranju imunih kompleksa (anti-HCVIgG-IgMk-RF) i otkrivanje antigena virusa i HCV RNA hibridizacijom in situ u oštećenim tkivima [9, 13].

U skupini od 130 bolesnika hepatološkog odjela s utvrđenom dijagnozom kroničnog hepatitisa C (CHC) provedena je studija učestalosti mješovitog CG: u 37% bolesnika utvrđena je CG u serumu [5]. Dobiveni podaci praktički se ne razlikuju od podataka iz literature: učestalost SCG među osobama zaraženim HCV-om u Europi procjenjuje se od 34% u Italiji do 54% u Francuskoj [13].

U patogenezi KG-vezanog KG, presudno je limfotropno stanje HCV-a s prevladavajućim B-limfocitima. Rezultat interakcije antigena virusa sa specifičnim receptorima na površini B-limfocita (uspostavljena je interakcija HCV E2 s CD81 B-limfocitima) je poli / oligo / monoklonska proliferacija B-limfocita s povećanom produkcijom širokog raspona autoantitijela i formiranjem imunih kompleksa, uključujući miješani krioglobulini koji stvaraju supstrat imunopatoloških reakcija koje su temelj kliničkih manifestacija CG. Kod nekih bolesnika dugotrajna aktivacija B-limfocita s akumulacijom genetskih mutacija dovodi do razvoja maligne B-stanične proliferacije [9,

Klinički se simptomi javljaju u 30% bolesnika s mješovitim KG vezanim uz HCV, a temelje se na krioglobulinemičkom imunološkom kompleksu leukocitoklastičnog vaskulitisa s primarnom lezijom malih žila. Patogenezu krioglobulinemičnog vaskulitisa najbolje je proučiti primjerom dermalnog vaskulitisa: imuni kompleksi u krvnim žilama nastaju in situ iz HCV antigena (jezgre, E2), IgG (anti HCV) i monoklonskog IgMk-RF. Aktivacija C1q komplementa dovodi do specifičnog vezanja multimolekularnog kompleksa na endotelne stanice preko receptora na C1q i razvoj upale koja uključuje leukocite (leukocitoklastični vaskulitis). Kožni vaskulitis (vaskularna purpura), zahvaćanje zglobova

(artralgija, artritis), uključujući kao dio klasične triade Meltzer (purpura, artralgija i slabost), najčešće su manifestacije KG-vaskulitisa; pored toga, postoji poraz

pljuvačne žlijezde, periferni živčani sustav (senzorna ili senzorno-motorna polineuropatija), bubreg (krioglobulinemični mezangiokapilarni glomerulonefritis). Manje često

razvija se plućni vaskulitis (ili, kao kod bolesnika kojeg promatramo, fibrozni alveolitis), sudjeluju krvne žile u probavnom traktu, mozgu, koronarnim krvnim žilama [1, 3, 7, 13, 24] (slika 2).

Sistemske manifestacije povezane s mješovitom KG i HCV infekcijom mogu postati od najveće važnosti u kliničkoj slici bolesti i, izazivajući reumatološke, hematološke, dermatološke i druge maske, biti uzrok njenog kasnog prepoznavanja. U bolesnika o kojem raspravljamo, bolesti debutirane s purpuru kože, o kojoj je dugo promatrao dermatolog, veza s virusom hepatitisa C ustanovljena je tek nakon 6

godine. Purpura je imala ponavljajuću prirodu, egzacerbacije su se podudarale s recidivom HCV infekcije. Posljednje pogoršanje obilježeno je teškim ulcerozno-nekrotičnim oštećenjima kože - opsežnim ulcerativnim defektima u oba ekstremiteta. Nakon "pulsne" terapije s prednizonom

početak epitelizacije ulkusa, ali se ubrzana i konačna epitelizacija dogodila nakon dodavanja rituksimaba.

U bolesnika s HCV infekcijom bez CG-a također je moguć razvoj sistemskih manifestacija, međutim, spektar i učestalost tih manifestacija značajno je veći u bolesnika s CG nego bez CG (Slika 2). Bolesnike s CG karakterizira značajno veća učestalost imunoloških poremećaja - visoka RF aktivnost (84,4 prema 24,2%), smanjenje komplementarne hemolitičke aktivnosti (92,2 prema 29%), povećanje imunoglobulinskih M razina (68,8). protiv 20,9%). Valja napomenuti da teške sustavne manifestacije CG povezane s HCV infekcijom (krioglobulinemični mezangiokapilarni glomerulonefritis, razvoj B-NHL) mogu odrediti prognozu koja opravdava primjenu antivirusne terapije u ranijim stadijima, uključujući i prije razvoja kliničkih manifestacija vaskulitisa.,

NA Mukhin. Najveća prognostička klinička manifestacija krioglobulinemičnog vaskulitisa i HCV infekcije je, kao što je dobro poznato, oštećenje bubrega, prvenstveno krioglobulinemijski MCCH. Koji su drugi histološki tipovi GN opisani u vezi s infekcijom HCV-om i CG-om i koja je karakteristika tijeka mezangiokapilarnog GN-a povezanog s HCV-om?

NB Gordovskaya. Doista, među širokim rasponom sistemskih manifestacija kronične HCV infekcije, oštećenje bubrega često određuje prognozu [2, 4, 5, 13, 24].

U suradnji s virusom hepatitisa C infekcije opisano nekoliko histološka tipova GN (vidi tablicu). I cryoglobulinaemic nekrioglobulinemichesky mesangiocapillary GN (microhenry) ili na stranom terminologije, membranoproliferative GN, difuzni pleuralni proliferativno- GN, membranski GN (MGN). Postoje odvojena promatranja osoba zaraženih virusom hepatitisa C, nefritisa s minimalnim promjenama, fokalnog segmentnog glomeruskleroze (FSGS), nefropatije IgA i rijetkih tipova (fibrilarni GN, imuno-taktoid GN,) ali je uzročna veza ovih tipova GN s infekcijom HCV-om nije dokazano.

Prema talijanskom registru biopsija bubrega za 1996. godinu, HCV infekcija otkrivena je u 88,4% bolesnika s krioglobulinemičkim MCCH, značajno rjeđe u bolesnika s MCGN bez SCG (17,8%).

Prema našim podacima, oštećenje bubrega dijagnosticirano je u 17,5% bolesnika s CG (10 od 57), identificiranih među 180 bolesnika u hematološkom odjelu s utvrđenom dijagnozom HCV tijekom 2 godine [5].

Prema većini istraživača, GN, koji se razvija u bolesnika s HCV infekcijom, ima pretežno krioglobulinemičnu prirodu, iako neki autori, R.G. Johnson, G.D'Amico, predlaže mogućnost ne-krioglobulinemičnog oštećenja bubrega kao dijela HCV infekcije

[10, 17] (Sl. 3). Vjeruje se da u nastanku krioglobulinemičnih GN, glavna uloga pripada monoklonskoj komponenti miješanog CG tipa II zbog prisutnosti u njegovom antigen-vezujućem dijelu cross-idiotipa WA, koji ima jedinstvenu sposobnost unakrsnog povezivanja s

tkivne strukture bubrega, posebno s fibronektinskom mezangijalnom matricom. To objašnjava visoku učestalost GN-a u bolesnika s tipom II CG povezanim s HCV-om (3 puta češće od tipa III).

Razvoj MCHN uzrokovan je taloženjem imunih kompleksa koji se sastoje od IgMk-RF i anti-HCV IgG klase u subendotelnom prostoru i bubrežnom glomerularnom mezangiju.

SV Oznaka. Procijenili smo trajanje HCV infekcije prije pojave znakova oštećenja bubrega u bolesnika i utvrdili da je prosječno oko 197 mjeseci [5]. Vjeruje se da je dugotrajna perzistentnost HCV-a nužan uvjet za evoluciju tipa III SCG, koja sadrži dvije poliklonalne komponente imunoglobulina tipa II, koje sadrže monoklonalni IgMk, kojemu je dana glavna uloga u razvoju kliničkih manifestacija krioglobulinemičnog vaskulitisa, uključujući GN.

Prema literaturi, perzistencija HCV-a do pojavljivanja mješovitog CG tipa III je 7,6 ± 7,7 godina, prije razvoja mješovitog tipa CG (najviše nefritogenog tipa) je 14,2 ± 13,7 godina, a pojava GN-a od prvih manifestacija krioglobulinemije - oko 4 godine (od 0 do 492 mjeseca) [7, 13,

24]. Međutim, u našem promatranju, kod nekih (14%) bolesnika klinički znakovi oštećenja bubrega javljali su se istovremeno s drugim sistemskim manifestacijama SCG (kožna purpura, Meltzer triada, neuropatija, Raynaud i Sjogren sindromi, gastrointestinalne lezije i pluća) i čak su im prethodili (“ nefriticka maska ​​"KG". Osim oštećenja bubrega o kojem se raspravlja, zabilježene su i druge sistemske manifestacije krioglobulinemičnog vaskulitisa - purpura kože s razvojem nekrotizirajućih čireva, polineuropatije, kao i Meltzer triada.

Krioglobulinemični MCHI (MCHI tip II) smatra se glavnim tipom oštećenja bubrega kod HCV infekcije. Prema našim podacima, kod bolesnika s infekcijom HCV-om i oštećenjem bubrega, morfološka slika krioglobulinemičnog MCHN-a otkrivena je u 75%, krioglobulinemijski i ne-krioglobulinemični MPGN su zapaženi mnogo rjeđe [5].

Morfološke promjene u bubrezima s krioglobulinemičkim MCGN-om (sl. 4) imaju neke posebnosti koje ga omogućuju da se razlikuju od idiopatskog MCGN-a prvog tipa. Te osobine su: 1) intrakapilarni ("intraluminalni") trombi, koji se sastoji od precipitata krioglobulina i elektronske mikroskopije s pojavom fibrilarnih ili kristaloidnih struktura; 2) glomerularna hipercelularnost zbog masovne infiltracije leukocita, uglavnom monocita (broj infiltrirajućih monocita u akutnoj fazi bolesti može se

dostižu 80 stanica u jednom glomerulu, što je u prosjeku 4 puta više u bolesnika, na primjer, aktivni proliferativni lupus nefritis); 3) naglašeno udvostručenje i zadebljanje bazalne membrane glomerula bubrega (uglavnom zbog položaja monocita na periferiji, a ne zbog interpozicije mezangijalne matrice i mezangijalnih stanica); 4) vaskulitis arterija malog i srednjeg kalibra s područjima fibrinoidne nekroze i monocitne infiltracije zida. Sklerotične promjene češće su izražene umjereno i otkrivene su ne-trajno. Međutim, u oko 10% slučajeva nađen je uzorak MCHD s zonama centrolobularne skleroze. Morfološka i imunološka slika nalikuje idiopatskom lobularnom MCCH-u prvog

tip, s izuzetkom izražene monocitne infiltracije [7, 13, 24].

U dijelu (25%) pacijenata, obično s umjereno izraženim urinarnim sindromom, uključujući i nakon intenzivne terapije, zabilježena je slika mezangioproliferativnog GN tijekom histološkog ispitivanja biopsijskog materijala.

NB Gordovskaya. Naša usporedba glavnih nefroloških sindroma u 25 bolesnika s oštećenjem bubrega povezanih s HCV-om pokazala je da je 64% (16 bolesnika) GN bilo latentno s umjerenim mokraćnim sindromom: mali PU, u većini (14 osoba) u kombinaciji s eritrociturijom, t h. izražen (više od 100 u p / zr) - u 6. Za manji dio - 16% (4 osobe)

Nefrotski sindrom (NS) uočen je u bolesnika: edem do stupnja anasarke, visoka proteinurija (više od 3,5 g / dan), hipoproteinemija, hiperlipidemija. U dva bolesnika (jedan s umjerenim mokraćnim sindromom i jedan s NS) uočena je umjerena prolazna kreatininemija (1,5 i 2,8 mg / dl, respektivno), dok je u ostaloj funkciji bubrega ostao netaknut. Opažena je hipertenzija

kod većine bolesnika s umjerenim mokraćnim sindromom (9 među 16) i kod svih (4) bolesnika s NS. U 20% (5 od 20) bolesnika uočen je akutni nefritski sindrom - izražen PU s hipoproteinemijom, eritrociturijom, visokom arterijskom hipertenzijom; kod svih tih pacijenata

otkrila hiperkreatininemiju [5].

Težina oštećenja bubrega ovisi o vrsti i stupnju miješane CG. Dakle, u ranijim opažanjima [2, 4], među 50 pacijenata koji su imali tipizirane krioglobuline, svi teški oblici GN-a, koji se manifestiraju nefrotskim ili akutno nefritskim sindromima, u dijelu s oliguričkim

akutno zatajenje bubrega, pripadalo je tipu II s visokom razinom miješane CG (više od 800 μg / ml, kriokrit - više od 5%).

Klinički kriteriji za lošu prognozu krioglobulinemičnog GN u kontekstu HCV infekcije uključuju stariju (preko 50 godina) dob, rekurentnu purpuru kože, povećanje serumskog kreatinina (više od 1,5 mg / dl) u prvoj fazi bolesti, nisku razinu C3 (manje od 54 mg / dl), visoka razina kriokrita - više od 10% [2, 4, 5].

Morfološki kriteriji za lošu prognozu su prisutnost masivnih intrakapilarnih (intraluminalnih) krvnih ugrušaka, akutni vaskulitis bubrežnih arterija s poljima

fibrinoidna nekroza i infiltracija monocitnog zida.

U bolesnika o kojem se raspravlja, usprkos nepostojanju morfoloških podataka (biopsija bubrega nije mogla biti izvedena zbog teške ozbiljnosti stanja), za krioglobulinemični MCHS se može pretpostaviti na temelju kliničke slike - prisutnosti teškog akutnog nefritisa.

arterijska hipertenzija, hiperkreatininemija, nefrotska proteinurija, hipoproteinemija u kombinaciji s znakovima aktivnog krioglobulinemičnog vaskulitisa - visoka razina kriokritisa (5%) reumatoidnog faktora (11N), nulta razina komplementa. Dakle, pacijent je imao kliničke kriterije koji su omogućili da se prognoze bubrega shvate kao vrlo ozbiljne i zahtijevaju aktivne metode liječenja. Primjena monoklonskih antitijela na CD 20 (rituksimab) praćena antivirusnom terapijom dovela je do kliničke i laboratorijske remisije uz normalizaciju funkcije bubrega.

NA Mukhin. Trenutno je uspostavljena veza nekih oblika B-staničnog NHL s virusom hepatitisa C i krioglobulinemijom. Kako se danas objašnjava ta veza?

LV Kozlovsky. Generalizacija velikog broja epidemioloških studija pokazala je da je incidencija HCV infekcije među bolesnicima s NHL B-stanicama (u prosjeku oko 10%) značajno premašila učestalost infekcije HCV-om u općoj populaciji (oko 1,5%) i među pacijentima s drugim oblicima limfoproliferativnih bolesti (oko 3%) [12, 16, 19]. Smatra se da je rizik od limfoma B-stanica veći u bolesnika s mješovitim KG, koji se razvijaju s dugim tijekom infekcije HCV-om. Vrijeme od početka infekcije HCV-om do dijagnoze NHL B-stanica je u prosjeku 15 godina, od dijagnoze miješane CG - 6,26 godina (0,81-24 godine). Visoka učestalost NHL B-stanica opažena je u područjima s visokom učestalošću HCV infekcije (u južnoj Europi, više nego u Sjevernoj Europi i Sjevernoj Americi). Pretvorba benigne reaktivne B-stanične proliferacije povezane s HCV-om u maligni tumor čini se da nastaje kao posljedica uzastopnih ponovljenih mutacija s izborom autonomnog tumorskog klona.

Karakteristika limfoma B-stanica povezanih s infekcijom HCV-om je starija dob bolesnika, često ekstranodalna lokalizacija (jetra, slezena, žlijezde slinovnica), razvoj tijekom dugog razdoblja (više od 15 godina) od trenutka infekcije, nedostatak jasne komunikacije

s određenim HCV genotipom (postoje indikacije veće učestalosti u bolesnika s genotipom 2a / s virusa, što je nedavno dovedeno u pitanje) i prisutnost suhog sindroma [14,25]. Pokazalo se da HCV (+) NHL sadrži B-limfocite koji mogu spontano proizvesti RF s WA-križnim tipom tipičnim za bolesnike s CG. RF s WA-križnim tipom s HCV-om povezanim s KG kodiran je s VH1-69 / JH4-genom imunoglobulina, koji je također izražen u bolesnika s HCV-om povezanim s B-stanicom NHL.Polimorfizam gena za VH1-69 / JH4 može predisponirati

pojedinca na pojavu krioglobulinemije i eventualno na NHL [9, 15, 26].

U patogenezi limfoma B-stanica povezanih s HCV-om, nedavno je BAFF-faktor aktivirao B-stanice iz TNF obitelji (pronađene u jetri, koži i krvi kod bolesnika s miješanom CG), što inhibira apoptozu i doprinosi preživljavanju autoreaktivnih B stanica, dok HCV infekcija igra ulogu okidača za formiranje BAFF-a [9].

Smatra se da se BAFF veže za stanice receptora B-stanica (BCR) i inducira signal preživljavanja s povećanom proliferacijom B-stanica. Povećano preživljavanje B-stanica pridonosi nakupljanju genetskih mutacija, što dovodi do transformacije tumora.

Važan patogenetski korak povezan s limfoproliferacijom u bolesnika s HCV + KG smatra se kromosomskom translokacijom t (14, 18) s povećanom ekspresijom bcl2 proteina, što dovodi do inhibicije apoptoze i abnormalnog preživljavanja B-stanica. Međutim, nedavno je pokazano da translokacija t (14,18) nije češća kod pacijenata s HCV + NHL nego kod HCV-NHL. Pretežno identificirani fenotipovi HCV + NHL su limfom marginalne zone (MCL), MALT (limfno tkivo povezano sa sluznicom) - limfom, limfoplazmacit

limfom / imunocitom (Ic), difuzni B-limfom velikih stanica (DLBCL).

Klonalni limfocitni infiltrati B-stanica nalik B-staničnoj limfocitnoj leukemiji (CLL), imunocitom (Ic) mogu se otkriti u bolesnika s kroničnom HCV infekcijom i KG u jetri, koštanoj srži, slezeni, mnogo prije određenog (očiglednog) malignog limfoma i indicirani su. kao monotipska limfoproliferativna bolest neodređenog značaja (MLDUS) [9, 13] (slika 6).

MLDUS ostaje nepromjenjiv dugo vremena i samo u 8-10% ide u otvoreni NHL. Važno je napomenuti da je u fazi MLDUS moguća regresija tumora nakon iskorjenjivanja HCV-a, što određuje potrebu za praćenjem limfoproliferacije u svih bolesnika s kroničnim HCV-

infekcije, ranoj dijagnozi i pravodobnoj aktivnoj antivirusnoj terapiji tih bolesnika (Slika 5).

Kod bolesnika o kojem se raspravlja mogu se pratiti sve faze razvoja HCV-povezane limfoproliferacije - krioglobulinemije putem monoklonske gamopatije do otvorenog B-limfoma. Prvi simptom koji je ukazivao na monoklonalnu limfoproliferaciju (t.

Monotipična limfoproliferativna bolest nejasnog značaja (MLDUS) bila je pojava paraproteina IgMk u serumu i Bens-Jones κ-tip proteina u urinu. Proučavanjem koštane srži primjenom imunofenotipizacije u trepanobioptatu, nađene su promjene koje su omogućile potvrdu te pretpostavke s određenom vjerojatnošću. Kada je trepanobiopsija nakon 6 mjeseci otkrivena limfocitna proliferacija koštane srži

inhibitor apoptoze bcl2 i dijagnosticiran limfom B stanica iz stanica rubne zone.

Unatoč činjenici da su liječenje rituksimabom i antivirusna terapija pokazane u ovoj situaciji započete u fazi ne MLDUS, ali egzaktnog limfoma, može se očekivati ​​usporavanje (suspenzija) daljnjeg napredovanja limfoma B stanica, o čemu svjedoči smanjenje serumskog paraproteina i nestanak proteina Bens - Jonesov urin. Međutim, uz izvrsnu osnovu, na ovo se pitanje može odgovoriti nakon provedbe kontrolne studije koštane srži nakon završetka antivirusne terapije.

NA Mukhin. Utvrđivanje uloge virusa hepatitisa C kao glavnog etiološkog faktora krioglobulinemičnog vaskulitisa značajno je utjecalo na terapijsku taktiku liječenja. Stalno poboljšavajuća etiotropna terapija trenutno se smatra glavnom vrstom liječenja, koja se koristi u izolaciji ili u kombinaciji s patogenetskim agensima. Je li danas moguće promijeniti ranije uglavnom nepovoljnu prognozu HCV-krioglobulinemičnog vaskulitisa?

TM Ignatov. Liječenje HCV-krioglobulinemičnog sindroma je složen zadatak i uključuje alate različitih akcija. To je primarno etiotropno antivirusno liječenje s uključivanjem interferona-alfa, koje ima i antivirusno i antiproliferativno djelovanje. To uključuje tradicionalne imunosupresivne lijekove usmjerene na suzbijanje imunološke upale, proizvodnju autoantitijela i formiranje imunoloških kompleksa, kao i ponovljene sesije plazmafereze za brzo uklanjanje imunih kompleksa i medijatora upale. Nedavno se sve više i više koriste alati za eliminaciju oligo-i monoklonske proliferacije B-limfocita (rituksimab).

Antivirusna terapija (PVT) je tretman izbora, budući da eliminacija etiološkog faktora može dovesti do trajne remisije vaskulitisa. Sažetak globalnog iskustva korištenja pegiliranog interferona-alfa i ribavirina u bolesnika s HCV-krioglobulinemičkim vaskulitisom

Volumen je pokazao da učestalost trajnog virološkog odgovora (SVR), tj. Očuvanje aviremije 6 mjeseci nakon tretmana, dostiže 60%, a to je usporedivo s izvedbom takvih

terapija u bolesnika s kroničnim hepatitisom C [8, 22].

Virološki odgovor prati postizanje remisije vaskulitisa, kao i regresija nekih oblika B-NHL (uglavnom limfomi rubne zone s niskim stupnjem malignosti). Utvrđeno je da se klinički učinak u pravilu izražava u odnosu na

blage početne manifestacije vaskulitisa (vaskularna purpura, artralgija, slabost). Oštećenje bubrega, teški oblici neuropatije i nekrotični vaskulitis kože pokazali su se najotpornijima na antivirusno liječenje. U bolesnika s HCV-krioglobulinemičkim vaskulitisom

obično zahtijevaju dulje (u usporedbi sa standardnim) tijekove terapije, često ponovljeno liječenje zbog visoke učestalosti recidiva HCV infekcije

i vaskulitis [8, 22].

Povećanje trajanja praćenja nakon PVT-a pokazalo je da kod nekih bolesnika, unatoč postizanju SVO-a, imunološki biljezi limfoproliferacije (otkrivanje CG, povećana RF aktivnost, smanjenje komplementa) traju, a kasni (u roku od 6 mjeseci nakon PVT-a) opažaju se ponovni vaskulitis. razvoj B-limfoma uz održavanje aviremije [18]. Razlog

Takva recidiva može biti HCV upornost u limfocitima - tzv. latentna HCV infekcija. Vrijednost "latentne" HCV infekcije dokazana je korelacijom između detekcije HCV RNA u B-limfocitima i imunoloških biljega - detekcije CG, RF aktivnosti i smanjenja komplementa [15]. Međutim, HCV RNA nije uvijek prisutna u B-limfocitima, te stoga nije isključena mogućnost nastavka limfoproliferacije neovisne o virusu nakon njegove potpune eliminacije, barem kod nekih pacijenata. Također se raspravlja o posebnoj ulozi genetskih čimbenika, kao io očuvanju i nakon eliminacije virusa visoke B-limfocitne stimulacije (B-limfocitni stimulator - BlyS, poznat kao BAFF). Mogućnost održavanja limfoproliferacije neovisno o virusu preporučuje uporabu rituksimaba.

Izbor taktike liječenja bolesnika s HCV-krioglobulinemičkim vaskulitisom temelji se na temeljitoj procjeni manifestacija i aktivnosti vaskulitisa. Preporučuje se izolirana primjena PVT-a uz nisku aktivnost vaskulitisa, početne manifestacije. Suvremeni pristup liječenju

Teški oblici HCV-krioglobulinemičnog vaskulitisa je uporaba aktivne patogenetske terapije s kasnijim tijekom HTP-a (Slika 7) [21].

Među sredstvima patogenetske terapije, prednost se daje novom pristupu - upotrebi CD20 monoklonskih antitijela (rituksimab), koji uzrokuju lizu limfocita i apoptozu te tako eliminiraju glavnu patogenetsku vezu - oligo i monoklonsku limfoproliferaciju. Dosadašnje iskustvo u primjeni rituksimaba u bolesnika s teškim oblicima

HCV-krioglobulinemični vaskulitis, otporan na prethodni imunosupresivni i / ili PVT, pokazao je svoju visoku učinkovitost - postizanje kliničkog poboljšanja u 80-90%, remisija - kod gotovo polovice bolesnika. Nedostatak ovog liječenja je nestabilnost učinka s razvojem pogoršanja vaskulitisa nekoliko mjeseci nakon liječenja, kao i utvrđena mogućnost aktiviranja virusne replikacije nakon liječenja. To je bio temelj za preporuku uporabe PVT-a nakon terapije rituksimabom [6, 22].

Posljednjih godina provedena su istraživanja učinkovitosti kombinirane terapije rituksimabom i antivirusnim lijekovima u usporedbi s izoliranom primjenom PVT-a u bolesnika s HCV-krioglobulinemičkim vaskulitisom (uključujući opažanja B-limfoma) [7, 8]. U jednom od njih

studije, koje su uključivale pacijente otporne na prethodnu terapiju, pokazale su da u skupini kombinirane terapije (rituksimab i PVT) postoji brži početak kliničke remisije, češće postizanje remisije oštećenja bubrega i B-limfoma,

imunološki odgovor (nestanak KG) nego u skupini bolesnika koji primaju HTP. Međutim, učestalost trajne kliničke remisije 4 godine nakon liječenja bila je ista u obje skupine i iznosila je 56% [23]. U drugoj studiji koja je uključivala bolesnike s teškim HCV-krioglobulinemičkim vaskulitisom, koji prije nisu primali nikakvu terapiju, učestalost trajnog pune reakcije (koja je uključivala virološke, kliničke, imunološke odgovore i odgovor na molekularnoj razini - nestanak oligo i monoklonske proliferacije)

B-limfociti) 3 godine nakon tretmana, koji je u skupini bolesnika s kombiniranom terapijom bio značajno viši (45,5%) nego u skupini izoliranih PVT-a (13%) [11]. Raspravljen je sinergizam djelovanja antivirusnih lijekova i rituksimaba u odnosu na supresiju oligo-i monoklonske limfoproliferacije. Stoga, moderna kombinirana terapija omogućuje radikalno poboljšanje prognoze kod približno 50% bolesnika s krioglobulinemijskim sindromom povezanim s HCV.

U opažanju predstavljenom u ovom pregledu, recidiv HCV-krioglobulinemičnog vaskulitisa i razvoj B-NHL povezani su s ponovnim pojavljivanjem HCV infekcije, koja se nije mogla u potpunosti eliminirati prvim ciklusom PVT. Primjena moderne kombinirane terapije rituksimabom

i antivirusni lijekovi (s uključivanjem PegIFN-alfa), kao i povećanje trajanja HTP, omogućuju računanje na postizanje eliminacije virusa i remisije bolesti.

NA Mukhin. Jesu li razvijene optimalne sheme za korištenje kombinacije rituksimaba s HTP-om, koji je sigurnosni profil ove terapije i koji su izgledi za povećanje učinkovitosti liječenja za ovu kategoriju pacijenata?

TM Ignatov. Optimalne kombinacijske terapije još nisu razvijene. Francuski istraživači su koristili rituximab 375 mg / m 2 1 puta tjedno tijekom 4 tjedna ili dva puta 1000 mg 1 put svaka 2 tjedna (40 mg prednizolona prije svake infuzije)

rituksimab) nakon čega slijedi (u mjesecu) početak HTP-a [24]. U studiji provedenoj u Italiji, istovremena inicijacija PVT-a i primjena rituximaba 375 mg / m 2 1 puta tjedno tijekom prva 4 tjedna i još 2 injekcije 1 puta u 5 mjeseci (20 mg prednizona prije svakog

uvođenjem rituksimaba) [11]. Uočena je zadovoljavajuća podnošljivost. U prvoj studiji, eliminacija PVT-a zbog nuspojava bila je potrebna u 10% bolesnika, u drugom, kod svih bolesnika završena je terapija, ali u 18% bolesnika doza PegIFN-α je smanjena. Uočen je češći razvoj sindroma serumske bolesti s uvođenjem visokih doza (1000 mg) rituksimaba. Nadalje, opisano je jedno opažanje izraženog pogoršanja krioglobulinemičnog vaskulitisa nakon primjene 1000 mg rituksimaba na bolesnika s visokom razinom kriokritisa. Kao uzrok pogoršanja vaskulitisa raspravlja se o sposobnosti CD20 monoklonskih antitijela da formiraju komplekse s IgMk-KG. S tim u vezi, prednost se daje primjeni rituksimaba na 375 mg / m2 jednom tjedno, a kod bolesnika s visokom razinom kriokrita preporuča se plazmafereza prije početka liječenja [23].

Interesantno je nedavno objavljeno iskustvo korištenja rituksimaba u bolesnika s HCV-krioglobulinemičkim vaskulitisom s kontraindikacijama na HTP, uključujući bolesnike s dekompenziranom cirozom jetre. Prikazana je sigurnost takvog tretmana i učinkovitost protiv ne samo manifestacija vaskulitisa, već i oštećenja jetre (poboljšanje proteinsko-sintetske funkcije, smanjenje ascitesa), unatoč mogućnosti prolaznog povećanja razine viremije [20].

Pojava novih antivirusnih, kao i genetski modificiranih bioloških lijekova (monoklonska antitijela na BlyS i njegove receptore) u nadolazećim godinama omogućuje računanje na daljnje povećanje učinkovitosti liječenja HCV krioglobulinemičnog sindroma.

NA Mukhin. Dakle, utvrđivanje etiološke povezanosti SCG tipa II s HCV infekcijom, s jedne strane, pridonosi razumijevanju mehanizama interakcije imunološkog sustava s virusnom infekcijom, s druge strane, otvara put za ispravno tumačenje kliničkih simptoma koji se javljaju u KG suvremene metode liječenja

ove kategorije bolesnika i odrediti metode prevencije. Danas je lijek izbora u liječenju bolesnika s HCV-om pegilirani oblici interferona-α, koji imaju antivirusne i antiproliferativne učinke. Važan fokus liječenja je

sredstva za osvajanje, eliminirajući oligo-i monoklonsku proliferaciju B-limfocita, odgovorna za razvoj krioglobulinemije i monoklonske gamopatije.

Dodatni Članci O Embolije