logo

Farmakološka skupina - antagonisti receptora angiotenzina II (AT1-podtip)

Pripreme podskupina su isključene. omogućiti

opis

Antagonisti receptora angiotenzina II, ili AT blokatori1-receptori - jedna od novih skupina antihipertenzivnih lijekova. On kombinira lijekove koji moduliraju funkcioniranje sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kroz interakciju s receptorima angiotenzina.

RAAS igra važnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka, patogenezi arterijske hipertenzije i kroničnog zatajenja srca (CHF), kao i nizu drugih bolesti. Angiotenzini (iz angio - vaskularne i tenzio - napetosti) - peptidi nastali u tijelu iz angiotenzinogena, koji je glikoprotein (alfa)2-globulina) krvne plazme, sintetizirane u jetri. Pod utjecajem renina (enzima formiranog u jukstaglomerularnom aparatu bubrega), angiotenzinogen polipeptid koji ne posjeduje pressornu aktivnost, hidrolizira se kako bi nastao angiotenzin I, biološki neaktivni dekapeptid koji se lako pretvara u daljnje transformacije. Pod djelovanjem angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) formiranog u plućima, angiotenzin I se pretvara u oktapeptid-angiotenzin II, koji je visoko aktivan endogeni pressor spoj.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid u RAAS. Ima snažan vazokonstriktorni učinak, povećava okruglu žarišnu točku, uzrokuje brzo povećanje krvnog tlaka. Osim toga, stimulira izlučivanje aldosterona, au visokim koncentracijama povećava izlučivanje antidiuretskog hormona (povećana reapsorpcija natrija i vode, hipervolemija) i uzrokuje simpatičku aktivaciju. Svi ovi učinci doprinose razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II se brzo metabolizira (poluživot je 12 min) uz sudjelovanje aminopeptidaze A s nastankom angiotenzina III i dalje pod utjecajem aminopeptidaze N-angiotenzina IV, koja ima biološku aktivnost. Angiotenzin III stimulira proizvodnju aldosterona nadbubrežnim žlijezdama, ima pozitivnu inotropnu aktivnost. Smatra se da je angiotenzin IV uključen u regulaciju hemostaze.

Poznato je da uz RAAS sistemski protok krvi, čija aktivacija dovodi do kratkoročnih učinaka (uključujući vazokonstrikciju, povišeni krvni tlak, izlučivanje aldosterona), postoje lokalni (tkivni) RAAS u različitim organima i tkivima, uključujući u srcu, bubrezima, mozgu, krvnim žilama. Povećana aktivnost tkivnog RAAS-a uzrokuje dugotrajne učinke angiotenzina II, koji manifestiraju strukturne i funkcionalne promjene u ciljnim organima i dovode do razvoja takvih patoloških procesa kao što su hipertrofija miokarda, miofibroza, aterosklerotska vaskularna lezija, oštećenje bubrega itd.

Trenutno, pokazalo se da kod ljudi, pored ACE-ovisnog puta pretvaranja angiotenzina I u angiotenzin II, postoje alternativni načini - uz sudjelovanje kimaza, katepsina G, tonina i drugih serinskih proteaza. Chymases, ili kimotripsin-slične proteaze, su glikoproteini s molekularnom težinom od oko 30.000.Kimase imaju visoku specifičnost u odnosu na angiotenzin I. U različitim organima i tkivima prevladavaju ACE-ovisni ili alternativni načini formiranja angiotenzina II. Tako je u ljudskom miokardijalnom tkivu detektirana srčana serinska proteaza, njena DNA i mRNA. U isto vrijeme, najveća količina ovog enzima sadržana je u miokardiju lijeve klijetke, gdje put kimaze čini više od 80%. Formiranje angiotenzina II ovisno o hiamazi prevladava u intersticiju miokarda, adventitiji i vaskularnim medijima, dok ACE-ovisna - u krvnoj plazmi.

Angiotenzin II također se može formirati izravno iz angiotenzinogena kroz reakcije katalizirane aktivatorom plazminogenskog tkiva, toninom, katepsinom G, itd.

Vjeruje se da aktivacija alternativnih putova za formiranje angiotenzina II igra veliku ulogu u procesima kardiovaskularnog remodeliranja.

Fiziološki učinci angiotenzina II, kao i drugi biološki aktivni angiotenzini, ostvaruju se na staničnoj razini putem specifičnih receptora angiotenzina.

Do danas je utvrđeno postojanje nekoliko podtipova angiotenzinskih receptora: AT1, U2, U3 i AT4 i drugi

Kod ljudi su identificirana i podvrgnuta ispitivanju dva podtipa membranski vezanih receptora angiotenzina II vezanih uz G-proteine ​​- AT podtipove.1 i AT2.

U1-receptori su lokalizirani u različitim organima i tkivima, uglavnom u glatkim mišićima krvnih žila, srca, jetre, nadbubrežne kore, bubrega, pluća, u nekim područjima mozga.

Većina fizioloških učinaka angiotenzina II, uključujući nuspojave, posredovana su antitijelima.1-receptori:

- arterijska vazokonstrikcija, uključujući vazokonstrikcija bubrežnih glomerularnih arteriola (posebice onih koje odlaze), povećanje hidrauličkog tlaka u bubrežnim glomerulima,

- povećana reapsorpcija natrija u proksimalnim tubulima bubrega,

- izlučivanje aldosterona korteksom nadbubrežne žlijezde,

- izlučivanje vazopresina, endotelina-1,

- povećano oslobađanje norepinefrina iz završetaka simpatičkog živca, aktiviranje simpatičko-adrenalnog sustava,

- proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih stanica, hiperplazija intime, hipertrofija kardiomiocita, stimulacija procesa vaskularnog i remodeliranja srca.

U hipertenziji na pozadini prekomjerne aktivacije RAAS, AT posredovana1-Učinci angiotenzina II izravno ili neizravno doprinose povećanju krvnog tlaka. Osim toga, stimulacija ovih receptora popraćena je štetnim učinkom angiotenzina II na kardiovaskularni sustav, uključujući razvoj hipertrofije miokarda, zadebljanje zida arterija, itd.

Učinci angiotenzina II posredovani antitijelima2-receptori su otkriveni tek posljednjih godina.

Veliki broj AT2-receptore koji se nalaze u tkivima fetusa (uključujući i mozak). U postnatalnom razdoblju, količina AT2-receptori u ljudskim tkivima su smanjeni. Eksperimentalne studije, posebno kod miševa u kojima je gen koji kodira AT bio poremećen2-receptori sugeriraju njihovo sudjelovanje u procesima rasta i sazrijevanja, uključujući proliferaciju i diferencijaciju stanica, razvoj embrionalnih tkiva i formiranje istraživačkog ponašanja.

U2-receptori nalaze se u srcu, krvnim žilama, nadbubrežnim žlijezdama, bubrezima, nekim dijelovima mozga, reproduktivnim organima, uključujući u maternici, atrezirovanny folikula jajnika, kao i na rane na koži. Pokazano je da broj AT2-receptori mogu se povećati s oštećenjem tkiva (uključujući krvne žile), infarktom miokarda, zatajenjem srca. Vjeruje se da ti receptori mogu biti uključeni u procese regeneracije tkiva i programirane stanične smrti (apoptoza).

Nedavne studije su pokazale da kardiovaskularni učinci angiotenzina II posredovani AT2-receptori, suprotan učinak uzrokovan pobudom na1-i relativno su blagi. AT stimulacija2-receptori su popraćeni vazodilatacijom, uključujući inhibiciju rasta stanica supresija stanične proliferacije (endotelne i glatke mišićne stanice vaskularnog zida, fibroblasti, itd.), inhibicija hipertrofije kardiomiocita.

Fiziološka uloga angiotenzin II receptora drugog tipa (AT2) u ljudi i njihov odnos s kardiovaskularnom homeostazom trenutno nije u potpunosti shvaćen.

Sintetizirani su visoko selektivni AT antagonisti2-receptori (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), koji se koriste u eksperimentalnim istraživanjima RAAS.

Ostali receptori angiotenzina i njihova uloga u ljudima i životinjama slabo su shvaćeni.

AT podtipovi su izolirani iz stanične kulture štakora mezangija1-receptori - AT1a i AT1b, različiti afiniteti prema peptidnim agonistima angiotenzina II (kod ljudi, ovi podtipovi nisu nađeni). AT je izoliran iz placente štakora.1c-podtip receptora, čija fiziološka uloga još nije jasna.

U3-receptori s afinitetom za angiotenzin II nalaze se na membranama neurona, njihova funkcija je nepoznata. U4-receptori pronađeni na endotelnim stanicama. Interakcijom s tim receptorima, angiotenzin IV stimulira oslobađanje inhibitora plazminogen aktivatora tipa 1 iz endotela. U4-receptori su također pronađeni na neuronskim membranama, uklj. u hipotalamusu, vjerojatno u mozgu, oni posreduju kognitivne funkcije. Tropic to AT4-Osim angiotenzina IV, angiotenzin III također ima receptore.

Dugogodišnje studije RAAS-a ne samo da su otkrile značaj ovog sustava u regulaciji homeostaze, u razvoju kardiovaskularne patologije, već i na djelovanje ciljnih organa, među kojima su srce, krvne žile, bubrezi i mozak najvažniji, ali i doveli do stvaranja lijekova, namjerno djelujući na pojedinačne veze RAAS-a.

Znanstvena osnova za stvaranje lijekova koji djeluju blokiranjem receptora angiotenzina bila je studija inhibitora angiotenzina II. Eksperimentalne studije pokazuju da su antagonisti angiotenzina II, sposobni da blokiraju njegovo stvaranje ili djelovanje i tako smanjuju aktivnost RAAS, inhibitori stvaranja angiotenzinogena, inhibitori sinteze renina, inhibitori stvaranja ACE ili aktivnosti, antitijela, antagonisti angiotenzinskih receptora, uključujući sintetske nepeptidne spojeve, specifična antitijela za blokiranje1-receptori, itd.

Prvi blokator receptora angiotenzina II, uveden u terapijsku praksu 1971., bio je saralazin, peptidni spoj sličan strukturi angiotenzinu II. Saralazin je blokirao presorsko djelovanje angiotenzina II i smanjio ton perifernih krvnih žila, smanjio aldosteron u plazmi, snizio krvni tlak. Međutim, do sredine 70-ih. iskustvo sa saralazinom pokazalo je da ima svojstva djelomičnog agonista iu nekim slučajevima daje slabo predvidiv učinak (u obliku prekomjerne hipotenzije ili hipertenzije). Istodobno, dobar hipotenzivni učinak očitovao se u stanjima povezanim s visokom razinom renina, dok je u pozadini niske razine angiotenzina II ili s brzom injekcijom povišen krvni tlak. Zbog prisutnosti agonističkih svojstava, kao i zbog složenosti sinteze i potrebe za parenteralnom primjenom, Saralazin nije primio široku praktičnu primjenu.

Početkom 1990-ih sintetiziran je prvi ne-peptidni selektivni AT antagonist.1-losartan, koji je primijenjen kao antihipertenzivno sredstvo.

Trenutno se koristi nekoliko sintetičkih nepeptidnih selektivnih antitijela ili se provode klinička ispitivanja u svjetskoj medicinskoj praksi.1-blokatori - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan još nisu registrirani u Rusiji).

Postoji nekoliko klasifikacija antagonista receptora angiotenzina II: kemijskom strukturom, farmakokinetičkim značajkama, mehanizmom vezanja receptora, itd.

Prema kemijskoj strukturi nepeptidnih blokatora AT1-receptori mogu se podijeliti u 3 glavne skupine:

- derivati ​​bifenil tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenil nettrazolovye spojeve - telmisartan;

- Spojevi koji nisu bifenil nettrazol - eprosartan.

Prema prisutnosti farmakološke aktivnosti, AT blokatori1-Receptori su podijeljeni u aktivne oblike i prolijekove. Stoga, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan posjeduju farmakološku aktivnost, dok kandesartan cileksetil postaje aktivan tek nakon metaboličkih transformacija u jetri.

Osim toga, AT1-Blokatori se razlikuju ovisno o prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita. Aktivni metaboliti dostupni su u losartanu i tazosartanu. Na primjer, aktivni metabolit losartana - EXP-3174 ima jači i dugotrajniji učinak od losartana (prema farmakološkoj aktivnosti, EXP-3174 premašuje losartan za 10-40 puta).

Prema mehanizmu vezanja receptora, AT blokatori1-receptori (kao i njihovi aktivni metaboliti) podijeljeni su na konkurentne i nekonkurentne antagoniste angiotenzina II. Dakle, losartan i eprosartan su reverzibilno vezani za AT.1-Receptori su konkurentni antagonisti (tj., pod određenim uvjetima, na primjer, s povišenim razinama angiotenzina II kao odgovor na smanjenje BCC, mogu biti pomaknuti s mjesta vezanja), dok valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i aktivni metabolit losartana EXP -3174 djeluju kao nekonkurentni antagonisti i nepovratno se vežu za receptore.

Farmakološki učinak ove skupine lijekova je zbog eliminacije kardiovaskularnih učinaka angiotenzina II, uklj. vazopresomi.

Vjeruje se da se antihipertenzivni učinak i drugi farmakološki učinci antagonista receptora angiotenzina II ostvaruju na nekoliko načina (jedan izravan i nekoliko posredovanih).

Glavni mehanizam djelovanja lijekova ove skupine povezan je s blokadom AT1-receptore. Svi oni su visoko selektivni antagonisti AT1-receptore. Pokazalo se da je njihov afinitet za AT1- prekoračuje AT2-tisućama puta na receptore: za losartan i eprosartan više od tisuću puta, telmisartan - više od 3 tisuće, irbesartan - 8,5 tisuća, aktivni metabolit losartana EXP - 3174 i kandesartan - 12 tisuća, olmesartan - 12, 5 tisuća, valsartan - 20 tisuća puta.

AT blokada1-Receptori sprječavaju razvoj učinaka angiotenzina II posredovanih ovim receptorima, što sprječava štetni učinak angiotenzina II na vaskularni tonus i prati smanjenje povišenog krvnog tlaka. Dugotrajna primjena ovih lijekova dovodi do slabljenja proliferativnih učinaka angiotenzina II u odnosu na stanice glatkih mišića krvnih žila, mezangijalne stanice, fibroblaste, smanjenje hipertrofije kardiomiocita itd.

Poznato je da AT1-receptori jukstaglomerularnog aparata bubrega uključeni su u regulaciju otpuštanja renina (prema principu negativne povratne veze). AT blokada1-receptora uzrokuje kompenzacijsko povećanje aktivnosti renina, povećanu proizvodnju angiotenzina I, angiotenzina II, itd.

U uvjetima visokog sadržaja angiotenzina II na pozadini AT blokade1-receptori manifestiraju zaštitna svojstva ovog peptida, ostvarena stimulacijom AT2-receptori i izraženi u vazodilataciji, usporavanju proliferativnih procesa, itd.

Osim toga, s obzirom na povišenu razinu angiotenzina I i II, nastaje angiotenzin- (1-7). Angiotenzin- (1-7) nastaje iz angiotenzina I pod djelovanjem neutralne endopeptidaze i iz angiotenzina II pod djelovanjem prolil endopeptidaze te je još jedan efektivni peptid RAAS, koji ima vazodilatacijski i natriuretski učinak. Učinci angiotenzina- (1-7) posredovani su takozvanim, još nepoznatim, ATx receptore.

Nedavna istraživanja endotelne disfunkcije u arterijskoj hipertenziji ukazuju da kardiovaskularni učinci blokatora angiotenzinskih receptora također mogu biti povezani s modulacijom endotela i učincima na proizvodnju dušikovog oksida (NO). Dobiveni eksperimentalni podaci i rezultati pojedinačnih kliničkih studija prilično su kontradiktorni. Možda na pozadini blokade AT1-Receptori receptora, povećavaju sintezu i oslobađanje dušikovog oksida, koji doprinosi vazodilataciji, smanjuju agregaciju trombocita i smanjuju proliferaciju stanica.

Dakle, specifična blokada AT1-Receptor vam omogućuje izražen antihipertenzivni i organoprotektivni učinak. Protiv blokade AT1-receptori su inhibirani štetnim učincima angiotenzina II (i angiotenzina III, koji ima afinitet za receptore angiotenzina II) na kardiovaskularni sustav i, vjerojatno, njegov zaštitni učinak se manifestira (stimuliranjem AT).2-također razvijaju učinak angiotenzina- (1-7) stimuliranjem ATx-receptore. Svi ovi učinci doprinose vazodilataciji i slabljenju proliferativnog učinka angiotenzina II u odnosu na vaskularne i srčane stanice.

AT antagonisti1-Receptori mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i inhibirati aktivnost medijatornih procesa u simpatičkom živčanom sustavu. Blokiranje presinaptičkih AT1-receptori simpatičkih neurona u središnjem živčanom sustavu, oni inhibiraju oslobađanje norepinefrina i smanjuju stimulaciju adrenergičkih receptora vaskularnog glatkog mišića, što dovodi do vazodilatacije. Eksperimentalna istraživanja pokazuju da je ovaj dodatni mehanizam vazodilatacijskog djelovanja karakterističniji za eprosartan. Podaci o učinku losartana, irbesartana, valsartana i drugih na simpatički živčani sustav (koji se manifestirao u dozama većim od terapijskih) vrlo su kontradiktorni.

Svi blokatori AT receptora1 djeluju postupno, antihipertenzivni učinak razvija se glatko, u roku od nekoliko sati nakon jedne doze, i traje do 24 sata, a uz redovitu uporabu, izraženi terapeutski učinak obično se postiže za 2-4 tjedna (do 6 tjedana) liječenja.

Značajke farmakokinetike ove skupine lijekova čine njihovu upotrebu prikladnom za pacijente. Ovi lijekovi se mogu uzimati bez obzira na obrok. Jedna doza je dovoljna da osigura dobar antihipertenzivni učinak tijekom dana. Jednako su učinkoviti u bolesnika različitog spola i dobi, uključujući i pacijente starije od 65 godina.

Kliničke studije pokazuju da svi blokatori angiotenzinskih receptora imaju visok antihipertenzivni učinak i izražen organ-zaštitni učinak, dobru podnošljivost. To omogućuje njihovu uporabu, zajedno s drugim antihipertenzivnim lijekovima, za liječenje bolesnika s kardiovaskularnom patologijom.

Glavna indikacija za kliničku upotrebu blokatora receptora angiotenzina II je liječenje hipertenzije različite težine. Moguća je monoterapija (s blagom arterijskom hipertenzijom) ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivima (s umjerenim i teškim oblicima).

Trenutno, prema preporukama WHO / MOG (Međunarodno društvo za hipertenziju), prednost se daje kombiniranoj terapiji. Najracionalniji za antagoniste angiotenzin II receptora je njihova kombinacija s tiazidnim diureticima. Dodavanje diuretika u niskim dozama (na primjer, 12,5 mg hidroklorotiazida) poboljšava učinkovitost terapije, što potvrđuju rezultati randomiziranih multicentričnih studija. Izrađen pripravke koji uključuju kombinacije - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid), Ko Diovan (valsartan + hidroklorotiazid) Koaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atacand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid) Mikardis plus (+ telmisartan hidroklorotiazid) itd,

Brojne multicentrične studije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, itd.) Pokazale su učinkovitost primjene nekih antagonista AT.1-receptori za CHF. Rezultati ovih istraživanja su dvosmisleni, ali općenito ukazuju na visoku učinkovitost i bolju toleranciju (u usporedbi s ACE inhibitorima).

Rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija ukazuju na blokatore AT receptora1-podtipovi ne samo da sprječavaju procese kardiovaskularnog remodeliranja, već također uzrokuju obrnuti razvoj hipertrofije lijeve klijetke (LVH). Posebice, pokazalo se da su s produljenom terapijom losartanom pacijenti pokazali tendenciju smanjenja veličine lijeve klijetke u sistoli i dijastoli, što je povećanje kontraktilnosti miokarda. Kod osoba s arterijskom hipertenzijom zabilježena je regresija LVH kod produljene primjene valsartana i eprosartana. Neki blokatori receptora AT podtipa1 Utvrđena je sposobnost poboljšanja funkcije bubrega, uklj. s dijabetičkom nefropatijom, kao i pokazatelji središnje hemodinamike u CHF. Do sada su klinička opažanja o učinku tih sredstava na ciljne organe malo, ali istraživanja u ovom području aktivno se nastavljaju.

Kontraindikacije za uporabu blokatora angiotenzina AT1-receptori su individualna preosjetljivost, trudnoća, dojenje.

Podaci dobiveni u pokusima na životinjama pokazuju da sredstva koja izravno djeluju na RAAS mogu uzrokovati oštećenje fetusa, smrt fetusa i novorođenčeta. Posebno je opasan utjecaj na fetus u II i III trimestru trudnoće, jer mogući razvoj hipotenzije, hipoplazije lubanje, anurije, zatajenja bubrega i smrti u fetusu. Izravne indikacije razvoja takvih defekata prilikom uzimanja AT blokatora1-receptori su odsutni, međutim, sredstva ove skupine ne smiju se koristiti tijekom trudnoće, a kad se tijekom liječenja otkrije trudnoća, treba ih prekinuti.

Nema informacija o sposobnosti AT blokatora1-receptori ulaze u majčino mlijeko žena. Međutim, u pokusima na životinjama ustanovljeno je da prodiru u mlijeko štakora u laktaciji (u mlijeku štakora pronađene su značajne koncentracije ne samo tvari već i njihovih aktivnih metabolita). U tom smislu, AT blokatori1-receptori se ne koriste u dojama, a ako je potrebno, terapija za majku prestaje dojiti.

Trebali biste se suzdržati od korištenja tih lijekova u pedijatrijskoj praksi, budući da sigurnost i djelotvornost njihove primjene u djece nisu utvrđeni.

Za terapiju s AT antagonistima1 Angiotenzinski receptori imaju niz ograničenja. Potreban je oprez u bolesnika s sniženim BCC i / ili hiponatremijom (s liječenjem diureticom, ograničavanjem unosa soli s prehranom, proljevom, povraćanjem), kao i kod pacijenata na hemodijalizi, jer mogućeg razvoja simptomatske hipotenzije. Potrebna je procjena omjera rizika i koristi u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom uzrokovanom bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije jednog bubrega, jer prekomjerna inhibicija RAAS u tim slučajevima povećava rizik od teške hipotenzije i zatajenja bubrega. Potreban je oprez kod aortne ili mitralne stenoze, opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. U pozadini oštećene funkcije bubrega potrebno je pratiti razine kalija i kreatinina u serumu. Ne preporučuje se bolesnicima s primarnim hiperaldosteronizmom, jer u ovom slučaju, lijekovi koji suzbijaju RAAS su nedjelotvorni. Nema dovoljno podataka o primjeni u bolesnika s teškim oboljenjem jetre (na primjer, kod ciroze).

Nuspojave uzimanja antagonista receptora angiotenzina II, koje su do sada prijavljene, obično su loše izražene, prolazne prirode i rijetko predstavljaju osnovu za prekid terapije. Kumulativna učestalost nuspojava usporediva je s placebom, što je potvrđeno rezultatima placebo kontroliranih studija. Najčešće nuspojave su glavobolja, vrtoglavica, opća slabost, itd. Antagonisti receptora angiotenzina ne utječu izravno na metabolizam bradikinina, tvari P, drugih peptida i stoga ne uzrokuju suhi kašalj, koji se često pojavljuje u liječenju ACE inhibitora.

Prilikom uzimanja lijekova iz ove skupine, nema učinka hipotenzije prve doze, koja se javlja pri uzimanju ACE inhibitora, a nagli otkaz nije praćen razvojem ricochet hipertenzije.

Rezultati multicentričnih placebo-kontroliranih studija pokazuju visoku učinkovitost i dobru podnošljivost AT antagonista.1-receptori angiotenzina II. Međutim, dok je njihova uporaba ograničena nedostatkom podataka o dugoročnim učincima primjene. Prema mišljenju stručnjaka WHO / MOG, njihova primjena u liječenju arterijske hipertenzije preporučljiva je u slučaju nepodnošenja ACE inhibitora, osobito ako je indiciran kašalj u povijesti, uzrokovan ACE inhibitorima.

Trenutno su u tijeku brojne kliničke studije, uključujući i multicentrični, posvećeni proučavanju učinkovitosti i sigurnosti primjene antagonista receptora angiotenzina II, njihovog učinka na smrtnost, trajanje i kvalitetu života bolesnika te u usporedbi s antihipertenzivnim i drugim lijekovima u liječenju hipertenzije, kroničnog zatajenja srca, ateroskleroze itd.

Mehanizam djelovanja blokatora angiotenzinskih receptora 2

Opće informacije

Blokatori angiotenzinskih receptora (APA) - nova klasa lijekova koji reguliraju i normaliziraju krvni tlak. Oni nisu inferiorni u učinkovitosti na lijekove sa sličnim spektrom djelovanja, ali, za razliku od njih, imaju jedan nesporni plus - oni praktički nemaju nuspojava.

Među pozitivnim svojstvima lijekova također se može primijetiti da oni imaju blagotvoran učinak na prognozu pacijenta koji boluje od hipertenzije, te su u stanju zaštititi mozak, bubrege i srce od oštećenja.

Najčešće skupine lijekova su:

  • Sartana;
  • antagoniste angiotenzinskog receptora;
  • blokatore angiotenzinskih receptora.

Studije ovih lijekova, u ovom trenutku, još su samo u početnoj fazi i nastavit će se još najmanje 4 godine. Postoje neke kontraindikacije za upotrebu blokatora angiotenzinskih receptora 2.

Uporaba lijekova je neprihvatljiva tijekom trudnoće i tijekom dojenja, s hiperkalemijom, kao i kod bolesnika s teškim zatajenjem bubrega i bilateralnom stenozom bubrežnih arterija. Nemojte koristiti ove lijekove djeci.

Klasifikacija lijekova

Blokatori receptora angiotenzina kemijskim komponentama mogu se podijeliti u 4 skupine:

  • Telmisartan. Derivat nebifinil tetrazola.
  • Eprosartan. Nebifenilovy netterazol.
  • Valsartan. Neciklički spoj.
  • Losartan, kandesartan, Irbesartan. Ova skupina se odnosi na bifenilne derivate tetrazola.

Postoje mnogi trgovački nazivi za Sartane. Neki od njih navedeni su u tablici:

Kako rade blokatori?

Kada se krvni tlak počne smanjivati ​​u bubrezima, renin se proizvodi na pozadini hipoksije (nedostatka kisika). Utječe na neaktivni angiotenzinogen, koji se pretvara u angiotenzin 1. Na njega utječe enzim za konverziju angiotenzina, koji ulazi u oblik angiotenzina 2.

Uključujući se u komunikaciju s receptorima, angiotenzin 2 dramatično povećava krvni tlak. ARA djeluje na ove receptore, zbog čega se smanjuje pritisak.

Blokatori angiotenzinskih receptora ne samo da se bore protiv hipertenzije, već imaju i taj učinak:

  • smanjenje hipertrofije lijeve klijetke;
  • smanjenje ventrikularnih aritmija;
  • smanjenje inzulinske rezistencije;
  • poboljšana dijastolička funkcija;
  • smanjenje mikroalbuminurije (izlučivanje proteina u mokraći);
  • poboljšana funkcija bubrega u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom;
  • poboljšanje cirkulacije krvi (kod kroničnog zatajenja srca).

Sartani se mogu koristiti za sprječavanje strukturnih promjena u tkivima bubrega i srca, kao i kod ateroskleroze.

Osim toga, ARA može sadržavati aktivne metabolite u svom sastavu. U nekim pripravcima aktivni metaboliti traju duže od samih lijekova.

Za povećanje učinkovitosti antagonista preporuča se uzimati s tiazidnim diureticima. Diuretski lijekovi ne samo da pojačavaju djelovanje ARA, već i produžuju njihovo djelovanje.

Indikacije za uporabu

Primjena blokatora receptora angiotenzina 2 preporuča se pacijentima sa sljedećim patologijama:

  • Hipertenzija. Hipertenzija je glavna indikacija za uporabu sartana. Antagoniste angiotenzinskih receptora bolesnici dobro podnose, ovaj učinak se može usporediti s placebom. Praktički ne uzrokuje nekontroliranu hipotenziju. Također, ovi lijekovi, za razliku od beta-blokatora, ne utječu na metaboličke procese i spolnu funkciju, nema aritmogenog učinka. U usporedbi s inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima, ARA praktički ne uzrokuje kašalj i angioedem, ne povećava koncentraciju kalija u krvi. Blokatori angiotenzinskih receptora rijetko uzrokuju toleranciju na lijek kod pacijenata. Maksimalni i trajni učinak uzimanja lijeka opažen je za dva do četiri tjedna.
  • Oštećenje bubrega (nefropatija). Ova patologija je komplikacija hipertenzije i / ili šećerne bolesti. Na poboljšanje prognoze utječe smanjenje izlučenog proteina u urinu, što usporava razvoj zatajenja bubrega. Prema nedavnim istraživanjima, ARA smanjuje proteinuriju (izlučivanje proteina u mokraći), štiteći bubrege, ali ti rezultati još nisu u potpunosti dokazani.
  • Zatajenje srca. Razvoj ove patologije je posljedica aktivnosti sustava renin-angiotenzin-aldosteron. Na samom početku bolesti poboljšava aktivnost srca, obavlja kompenzacijsku funkciju. Tijekom razvoja bolesti dolazi do remodeliranja miokarda, što u konačnici dovodi do njegove disfunkcije. Liječenje blokatorima angiotenzinskih receptora za zatajenje srca posljedica je činjenice da su sposobni selektivno inhibirati aktivnost sustava renin-angiotenzin-aldosteron.

Osim toga, među indikacijama za upotrebu blokatora angiotenzinskih receptora takve su bolesti:

  • infarkt miokarda;
  • dijabetička nefropatija;
  • metabolički sindrom;
  • fibrilacija atrija;
  • intolerancije na ACE inhibitore.

Dodatni učinci

Među učincima blokatora receptora angiotenzina 2, također je smanjena razina lipoproteinskog kolesterola niske gustoće i ukupnog kolesterola, poboljšavajući metabolizam lipida. Također, ovi lijekovi smanjuju učinkovitost mokraćne kiseline u krvi.

Sartani imaju sljedeće dodatne kliničke učinke:

  • aritmički učinak;
  • zaštita stanica živčanog sustava;
  • metabolički učinci.

Nuspojave uzimanja blokatora

Blokatori receptora angiotenzina 2 pacijent dobro podnosi. U načelu, ovi lijekovi nemaju specifične nuspojave, za razliku od drugih skupina lijekova sličnog djelovanja, ali mogu izazvati alergijske reakcije, kao i svaki drugi lijek.

Među nekoliko nuspojava su sljedeće:

  • vrtoglavica;
  • glavobolja;
  • nesanica;
  • bol u trbuhu;
  • mučnina;
  • povraćanje;
  • zatvor.

U rijetkim slučajevima, pacijent može uočiti takve poremećaje u sebi:

  • bol u mišićima;
  • bolovi u zglobovima;
  • groznica;
  • simptomi ARVI (curenje iz nosa, kašalj, grlobolja).

Ponekad dolazi do nuspojava urogenitalnog i kardiovaskularnog sustava.

Značajke aplikacije

U pravilu, lijekovi koji blokiraju receptore angiotenzina oslobađaju se u obliku tableta koje se mogu konzumirati bez obzira na unos hrane. Maksimalna stabilna koncentracija lijeka postiže se nakon dva tjedna redovite uporabe. Razdoblje izlučivanja iz tijela - najmanje 9 sati.

Sartani se preporučuju pacijentima koji imaju kontraindikacije za uporabu ACE inhibitora. Liječnik odabire dozu na temelju individualnih karakteristika pacijenta.

Blokatori angiotenzina 2 mogu se razlikovati po spektru djelovanja.

Značajke recepcije Losartana

Tijek liječenja hipertenzije je 3 tjedna ili više, ovisno o individualnim karakteristikama.

Osim toga, ovaj lijek smanjuje koncentraciju mokraćne kiseline u krvi i uklanja natrijevu vodu iz tijela. Liječnik je prilagodio dozu na temelju sljedećih pokazatelja:

  • Kombinirano liječenje, uključujući uporabu ovog lijeka s diureticima, uključuje uporabu ne više od 25 mg. po danu.
  • Ako se pojave nuspojave, kao što su glavobolja, vrtoglavica, snižavanje krvnog tlaka, potrebno je smanjiti dozu lijeka.
  • U bolesnika s jetrenom i bubrežnom insuficijencijom lijek se propisuje oprezno iu malim dozama.

Kontraindikacije za primanje Valsartana

Lijek utječe samo na AT-1 receptore, blokirajući ih. Učinak pojedinačne doze postiže se nakon 2 sata. To je propisano samo od strane liječnika, jer postoji rizik da lijek može naškoditi.

S oprezom u korištenju lijeka trebaju biti pacijenti koji imaju sljedeće patologije:

  • Opstrukcija bilijarnog trakta. Lijek se izlučuje iz organizma žučom pa se pacijentima koji imaju poremećeno funkcioniranje ovog organa ne preporučuje uporaba valsartana.
  • Renovaskularna hipertenzija. U bolesnika s ovom dijagnozom potrebno je pratiti razinu seruma i kreatinina za ureu.
  • Neravnoteža metabolizma vode i soli. U tom slučaju potrebno je ispraviti ovo kršenje.

Važno je! Kada koristite Valsartan, pacijent može imati simptome kao što su kašalj, oteklina, proljev, nesanica, smanjena spolna funkcija. Tijekom uzimanja lijeka postoji rizik od razvoja različitih virusnih infekcija.

Uz oprez treba uzeti lijek za vrijeme izvođenja radova koji zahtijevaju maksimalnu koncentraciju pažnje.

Imenovanje Ibersartana

Djelovanje lijeka je usmjereno na:

  • smanjenje opterećenja srca;
  • uklanjanje vazokonstriktivnog djelovanja angiotenzina 2;
  • smanjenje koncentracije aldosterona.

Učinak uzimanja ovog lijeka postiže se nakon 3 sata. Nakon završetka uzimanja Ibersartana, krvni tlak se sustavno vraća na svoju prvobitnu vrijednost.

Ibersartan ne sprečava razvoj ateroskleroze, za razliku od većine antagonista receptora angiotenzina, jer ne utječe na metabolizam lipida.

Važno je! Lijek uključuje dnevni unos u isto vrijeme. Pri prijemu recepcije nije preporučljivo udvostručiti dozu.

Nuspojave kod uzimanja Ibersartana:

Učinkovitost Eprosartana

U liječenju hipertenzije ima blag i trajan učinak tijekom dana. Kada se zaustavlja prijem, ne uočavaju se nagli udarni tlakovi. Eprosartan se propisuje i kod šećerne bolesti, jer ne utječe na razinu šećera u krvi. Lijek se također može uzimati u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom.

Eprosartan ima sljedeće nuspojave:

  • kašalj;
  • curenje iz nosa;
  • vrtoglavica;
  • glavobolja;
  • proljev;
  • bol u prsima;
  • otežano disanje.

Nuspojave su u pravilu kratkotrajne i ne zahtijevaju prilagodbu doze ili potpuno ukidanje lijeka.

Lijek nije propisan za trudnice, dok doje i djecu. Eprosartan se ne propisuje bolesnicima s stenozom renalne arterije, kao i primarnim hiperaldosteronizmom.

Obuhvaća recepciju Telmisartana

Najmoćnija droga među sartanima. Otkriva angiotenzin 2 od vezanja na AT-1 receptor. Može se primjenjivati ​​kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, a doza se ne mijenja. Međutim, u nekim slučajevima može uzrokovati hipotenziju čak iu malim dozama.

Telmisartan je kontraindiciran u bolesnika s takvim poremećajima:

  • primarni aldosteronizam;
  • teška kršenja jetre i bubrega.

Nemojte propisivati ​​lijek tijekom trudnoće i dojenja, kao i djecu i adolescente.

Među nuspojavama uzimanja Telmisartana ubrajaju se:

  • dispepsija;
  • proljev;
  • angioedem;
  • bol u donjem dijelu leđa;
  • bol u mišićima;
  • razvoj zaraznih bolesti.

Telmisartan spada u skupinu lijekova koji djeluju akumulacijom. Maksimalni učinak primjene može se postići nakon mjesec dana redovite uporabe lijeka. Stoga je važno da ne podešavate dozu u prvim tjednima prijema.

Unatoč činjenici da lijekovi koji blokiraju receptore angiotenzina imaju najmanje kontraindikacija, a nuspojave treba uzimati s oprezom jer su ti lijekovi još uvijek u studiji. Pravilnu dozu za liječenje povišenog krvnog tlaka kod pacijenta može propisati isključivo liječnik, jer samozdravljenje može dovesti do neželjenih posljedica.

Antagonisti receptora angiotenzina II. Načini obrazovanja i receptori. Glavni učinci. Indikacije, kontraindikacije i nuspojave. Popis lijekova.

Godine 1998. prošlo je 100 godina od otkrića renina od strane švedskog fiziologa R. Tigerstedta. Gotovo 50 godina kasnije, 1934. godine, Goldblatt i koautori su prvi put pokazali ključnu ulogu ovog hormona u reguliranju razine krvnog tlaka na modelu renin-ovisne hipertenzije. Sinteza angiotenzina II od Brown-Menendez (1939) i Page (1940) bila je još jedan korak prema procjeni fiziološke uloge sustava renin-angiotenzin-novi. Razvoj prvih inhibitora renin-angiotenzinskog sustava u 70-im godinama (teplotida, saralazina, a zatim captopril, enalapril itd.) Prvi je put omogućio utjecaj na funkcije ovog sustava. Sljedeći događaj bio je stvaranje spojeva koji selektivno blokiraju receptore angiotenzina II. Njihova selektivna blokada je fundamentalno novi pristup eliminaciji negativnih učinaka aktivacije renin-angiotenzinskog sustava. Stvaranje ovih lijekova otvorilo je nove perspektive u liječenju hipertenzije, zatajenja srca i dijabetičke nefropatije.

Načini stvaranja angiotenzina II

U skladu s klasičnim konceptima, glavni efektorski hormon renin-angiotenzinskog sustava, angiotenzin II, nastaje u sistemskoj cirkulaciji kao rezultat kaskade biokemijskih reakcija. Godine 1954. L. Skeggs i skupina Clevelandovih stručnjaka otkrili su da je angiotenzin prisutan u cirkulirajućoj krvi u dva oblika: u obliku dekapeptida i oktapeptida, kasnije poznatog kao angiotenzin I i angiotenzin II.

Angiotenzin I nastaje kao rezultat cijepanja od angiotenzinogena proizvedenog u stanicama jetre. Reakcija se provodi pod djelovanjem renina. U budućnosti, ovaj neaktivni decaptid se izlaže ACE-u iu procesu kemijske transformacije pretvara se u aktivni oktapeptid angiotenzin II, koji je snažan vazokonstriktorni faktor.

Osim angiotenzina II, fiziološki učinci renin-angiotenzinskog sustava provode se s više biološki aktivnih tvari. Najvažniji od njih je angiotenzin (1-7), koji se formira uglavnom od angiotenzina I, a također (u manjoj mjeri) od angiotenzina II. Heptapeptid (1-7) ima vazodilatacijski i antiproliferativni učinak. Što se tiče izlučivanja aldosterona, on, za razliku od angiotenzina II, nema učinka.

Pod utjecajem proteaza iz angiotenzina II formira se još nekoliko aktivnih metabolita - angiotenzin III ili angiotenzin (2-8) i angiotenzin IV ili angiotenzin (3-8). Kod procesa angiotenzina III koji pridonose povećanju krvnog tlaka, stimulaciji angiotenzinskih receptora i nastanku aldosterona.

Istraživanja posljednja dva desetljeća pokazala su da se angiotenzin II formira ne samo u sistemskoj cirkulaciji, već iu različitim tkivima, gdje su pronađene sve komponente renin-angiotenzinskog sustava (angiotenzinogen, renin, ACE, angiotenzinski receptori), a također je i ekspresija renina i angiotenzina II., Značaj tkivnog sustava posljedica je njegove vodeće uloge u patogenetskim mehanizmima nastanka bolesti kardiovaskularnog sustava na razini organa.

U skladu s konceptom dvokomponentnog renin-angiotenzinskog sustava, poveznica sustava dobiva vodeću ulogu u svojim kratkoročnim fiziološkim učincima. Jedinica tkiva sustava renin-angiotenzin daje dugotrajan učinak na funkciju i strukturu organa. Vasokonstrikcija i oslobađanje aldosterona kao reakcija na stimulaciju angiotenzina trenutne su reakcije koje se događaju u roku od nekoliko sekundi, u skladu s njihovom fiziološkom ulogom, a to je potpora cirkulaciji krvi nakon gubitka krvi, dehidracije ili ortostatskih promjena. Ostali učinci - hipertrofija miokarda, zatajenje srca - razvijaju se tijekom dugog razdoblja. Za patogenezu kroničnih bolesti kardiovaskularnog sustava, spori odgovori na razini tkiva su važniji od brzih odgovora sustavnom vezom renin-angiotenzinskog sustava.

Osim ACE-ovisne konverzije angiotenzina I u angiotenzin II, ustanovljeni su alternativni načini njegovog formiranja. Utvrđeno je da se akumulacija angiotenzina II nastavlja unatoč gotovo potpunoj blokadi ACE-a s njegovim inhibitorom enalaprilom. Kasnije je utvrđeno da se na razini tkivne jedinice renin-angiotenzinskog sustava nastaje angiotenzin II bez sudjelovanja ACE. Pretvorba angiotenzina I u angiotenzin II provodi se uz sudjelovanje drugih enzima - tonina, kimaze i katepsina. Ove specifične proteinaze ne samo da mogu pretvoriti angiotenzin I u angiotenzin II, već i cijepati angiotenzin II izravno iz angiotenzinogena bez uključivanja renina. U organima i tkivima vodeće mjesto zauzimaju putovi stvaranja angiotenzina II neovisno o ACE. Dakle, u ljudskom miokardiju oko 80% se stvara bez sudjelovanja ACE-a.

U bubrezima je sadržaj angiotenzina II dvostruko veći od sadržaja njegovog supstrata angiotenzina I, što ukazuje na prevalenciju alternativnog stvaranja angiotenzina II izravno u tkivima organa.

Receptori angiotenzina II

Glavni učinci angiotenzina II su njegova interakcija sa specifičnim staničnim receptorima. Trenutno je identificirano nekoliko tipova i podtipova angiotenzinskih receptora: AT1, AT2, AT3 i AT4. Samo AT1, - i AT2 receptori nalaze se u ljudima. Prvi tip receptora je podijeljen u dva podtipa - AT1A i AT1B. Ranije se smatralo da AT1A- i AT2B-podtipovi postoje samo kod životinja, ali su trenutno identificirani kod ljudi. Funkcije ovih izoforma nisu potpuno jasne. AT1A receptori prevladavaju u stanicama vaskularnog glatkog mišića, srcu, plućima, jajnicima i hipotalamusu. Prevladavanje AT1A receptora u glatkim mišićima krvnih žila ukazuje na njihovu ulogu u procesima vazokonstrikcije. Budući da su AT1B receptori prevladavajući u nadbubrežnim žlijezdama, maternici, prednjem režnju hipofize, može se pretpostaviti da su oni uključeni u procese hormonske regulacije. Prisutnost AT1C je podtip receptora glodavaca, ali njihova točna lokacija nije utvrđena.

Poznato je da su svi kardiovaskularni i ekstrakardijalni učinci angiotenzina II posredovani primarno preko AT1 receptora.

Nalaze se u tkivima srca, jetre, mozga, bubrega, nadbubrežnih žlijezda, maternice, endotelnih i glatkih mišićnih stanica, fibroblasta, makrofaga, perifernih simpatičkih živaca u sustavu srčane provodljivosti.

O AT2 receptorima je poznato značajno manje nego o AT1 receptorskim tipovima. AT2 receptor je prvi put kloniran 1993. godine, utvrđena je njegova lokalizacija na X kromosomu. U odraslom organizmu, AT2 receptori su zastupljeni u visokim koncentracijama u nadbubrežnoj meduli, uterusu i jajnicima, a nalaze se iu vaskularnom endotelu, srcu i različitim područjima mozga. AT2 receptori su mnogo širi u embrionalnim tkivima nego u odraslih i prevladavaju u njima. Ubrzo nakon rođenja, AT2 receptor je "isključen" i aktiviran pod određenim patološkim stanjima, kao što je ishemija miokarda, zatajenje srca i vaskularno oštećenje. Činjenica da su AT2 receptori najzastupljeniji u fetalnim tkivima i njihova koncentracija se naglo smanjuje u prvim tjednima nakon rođenja ukazuje na njihovu ulogu u procesima povezanim s rastom stanica, diferencijacijom i razvojem.

Vjeruje se da AT2 receptori posreduju u apoptozi - programiranoj staničnoj smrti, koja je prirodna posljedica procesa njezine diferencijacije i razvoja. Zbog toga, stimulacija AT2 receptora ima antiproliferativni učinak.

AT2 receptori smatraju se fiziološkom protutežom za AT1 receptore. Očigledno, oni kontroliraju višak rasta posredovan AT1 receptorom ili drugim faktorima rasta, te također uravnotežuju vazokonstriktorni učinak stimulacije AT1 receptora.

Vjeruje se da je glavni mehanizam vazodilatacije tijekom stimulacije AT2 receptora stvaranje dušikovog oksida (NO), vaskularnog endotela.

Učinci angiotenzina II

Srce

Učinak angiotenzina II na srce provodi se izravno i neizravno - povećanjem simpatičke aktivnosti i koncentracijom aldosterona u krvi, povećanjem naknadnog opterećenja zbog vazokonstrikcije. Izravni učinak angiotenzina II na srce leži u inotropnom učinku, kao iu povećanju rasta kardiomiocita i fibroblasta, što doprinosi hipertrofiji miokarda.

Angiotenzin II je uključen u napredovanje zatajenja srca, uzrokujući takve štetne učinke kao povećanje pre i poslije opterećenja miokarda kao rezultat veno-suženja i suženja arteriola, nakon čega slijedi povećanje venskog povratka krvi u srce i povećanje sistemske vaskularne otpornosti; zadržavanje tekućine u aldosteronu u tijelu, što dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi; aktivaciju simpatičko-adrenalnog sustava i stimulaciju procesa proliferacije i fibroelastoze u miokardiju.

posuđe

U interakciji s AT, vaskularnim receptorima, angiotenzin II ima vazokonstriktorni učinak, što dovodi do povećanja krvnog tlaka.

Hipertrofija i hiperplazija stanica glatkih mišića, hiperprodukcija kolagena vaskularnim zidom, stimulacija sinteze endotelina, kao i inaktivacija vaskularne relaksacije uzrokovane NO također doprinosi povećanju OPSS.

Učinci angiotenzina II na vazokonstriktor su različiti u različitim dijelovima krvožilnog sloja. Najizraženija vazokonstrikcija zbog svog učinka na antitijela, receptori se promatra u krvnim žilama peritoneuma, bubrega i kože. Manje značajan vazokonstriktorni učinak očituje se u krvnim žilama mozga, pluća, srca i skeletnih mišića.

bubrezi

Učinak angiotenzina II na bubrege igra značajnu ulogu u reguliranju razine krvnog tlaka. Aktivacija AT1 receptora bubrega pridonosi zadržavanju natrija i, posljedično, tekućine u tijelu. Ovaj proces se provodi povećanjem sinteze aldosterona i izravnim djelovanjem angiotenzina II na proksimalni dio silaznog tubula nefrona.

Bubrežne žile, posebno eferentne arteriole, izuzetno su osjetljive na angiotenzin II. Povećanjem rezistencije aferentnih bubrežnih žila angiotenzin II uzrokuje smanjenje bubrežnog protoka plazme i smanjenje brzine glomerularne filtracije, a sužavanje eferentnih arteriola doprinosi povećanju glomerularnog tlaka i pojavi proteinurije.

Lokalna formacija angiotenzina II ima odlučujući utjecaj na regulaciju bubrežne funkcije. To izravno utječe na bubrežne tubule, povećavajući reapsorpciju Na +, doprinosi smanjenju mezangijskih stanica, što smanjuje ukupnu površinu glomerula.

Živčani sustav

Učinci zbog djelovanja angiotenzina II na središnji živčani sustav manifestiraju se središnjim i perifernim reakcijama. Učinak angiotenzina na središnje strukture uzrokuje povećanje krvnog tlaka, potiče oslobađanje vazopresina i adrenokortikotropnog hormona. Aktivacija angiotenzinskih receptora u perifernom živčanom sustavu dovodi do povećane simpatičke neurotransmisije i inhibicije ponovnog preuzimanja norepinefrina u živčane završetke.

Ostali vitalni učinci angiotenzina II su stimulacija sinteze i oslobađanja aldosterona u glomerularnoj zoni nadbubrežne žlijezde, sudjelovanje u procesima upale, aterogeneze i regeneracije. Sve ove reakcije igraju važnu ulogu u patogenezi bolesti kardiovaskularnog sustava.

Lijekovi koji blokiraju angiotenzin II receptor

Pokušaji da se postigne blokada renin-angiotenzinskog sustava na razini receptora napravljeni su dugo vremena. 1972. sintetiziran je peptidni antagonist angiotenzina II Saralazina, ali nije pronašao terapijsku uporabu zbog kratkog poluživota, djelomične agonističke aktivnosti i potrebe za intravenoznom primjenom. Temelj za stvaranje prvog nepeptidnog blokatora angiotenzinskih receptora bila je studija japanskih znanstvenika, koji su 1982. godine dobili podatke o sposobnosti derivata imidazola da blokiraju AT1 receptore. Godine 1988. skupina istraživača pod vodstvom R. Timmermansa sintetizirala je nepeptidni antagonist angiotenzina II losartana, koji je postao prototip nove skupine antihipertenzivnih lijekova. Koristi se u klinici od 1994

Kasnije je sintetiziran niz blokatora AT1-receptora, no trenutno je samo nekoliko lijekova pronašlo kliničku primjenu. Razlikuju se u bioraspoloživosti, razini apsorpcije, distribuciji u tkivima, brzini eliminacije, prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita.

Glavni učinci blokatora AT1 receptora

Učinci antagonista angiotenzina II posljedica su njihove sposobnosti da se vežu na specifične receptore potonjih. Uz visoku specifičnost i sprječavanje djelovanja angiotenzina II na razini tkiva, ovi lijekovi osiguravaju potpuniju blokadu sustava renin-angiotenzin u usporedbi s ACE inhibitorima. Prednost blokatora AT1 receptora u odnosu na ACE inhibitore također je odsustvo povećanja razine kinina u njihovoj upotrebi. Time se izbjegavaju takve neželjene popratne reakcije uzrokovane nakupljanjem bradikinina, kao što je kašalj i angioedem.

Blokada antagonista AT1 receptora angiotenzina II dovodi do supresije njezinih glavnih fizioloških učinaka:

  • vazokonstrikciju
  • sinteza aldosterona
  • oslobađanje kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda i presinaptičkih membrana
  • izlučevine vazopresina
  • usporavanje procesa hipertrofije i proliferacije u stijenkama krvnih žila i miokarda

Hemodinamski učinci

Glavni hemodinamski učinak blokatora AT1 receptora je vazodilatacija i stoga smanjenje krvnog tlaka.

Antihipertenzivna učinkovitost lijekova ovisi o početnoj aktivnosti renin-angiotenzinskog sustava: u bolesnika s visokom aktivnosti renina djeluju snažnije.

Mehanizmi putem kojih antagonisti angiotenzina II smanjuju vaskularnu rezistenciju su sljedeći:

  • supresija vazokonstrikcije i hipertrofije vaskularnog zida uzrokovane angiotenzinom II
  • smanjenje reapsorpcije Na + zbog izravnog djelovanja angiotenzina II na bubrežne tubule i kroz smanjenje oslobađanja aldosterona
  • uklanjanje simpatičke stimulacije zbog angiotenzina II
  • regulacija baroreceptorskih refleksa inhibicijom struktura renin-angiotenzinskog sustava u moždanom tkivu
  • povećanje sadržaja angiotenzina koji stimulira sintezu vazodilatatornih prostaglandina
  • smanjenje oslobađanja vazopresina
  • modulacijski učinak na vaskularni endotel
  • poboljšanje stvaranja dušikovog oksida endotelom zbog aktivacije AT2 receptora i receptora bradikinina povećanjem razine cirkulirajućeg angiotenzina II

Svi blokatori AT1 receptora imaju dugotrajan antihipertenzivni učinak, koji traje 24 sata, a manifestira se nakon 2-4 tjedna terapije i dostiže maksimum do 6-8 tjedna liječenja. Većina lijekova ima dozno ovisno smanjenje krvnog tlaka. Oni ne krše njen normalan dnevni ritam. Dostupna klinička opažanja pokazuju da dugotrajna primjena blokatora angiotenzinskih receptora (za 2 ili više godina) ne razvija otpornost na njihovo djelovanje. Otkazivanje ne dovodi do "oporavka" povećanja krvnog tlaka. Blokatori AT1-receptora ne smanjuju razinu krvnog tlaka ako je unutar normalnih granica.

U usporedbi s drugim klasama antihipertenzivnih lijekova, uočeno je da blokatori AT1 receptora, koji imaju sličan antihipertenzivni učinak, uzrokuju manje nuspojava i bolji ih toleriraju.

Djelovanje na miokard

Smanjenje krvnog tlaka kod uporabe blokatora AT1 receptora nije praćeno povećanjem brzine otkucaja srca. To može biti posljedica smanjenja periferne simpatičke aktivnosti i središnjeg učinka lijekova zbog inhibicije aktivnosti tkivne jedinice renin-angiotenzinskog sustava na razini moždanih struktura.

Od posebnog značaja je blokada aktivnosti ovog sustava izravno u miokardu i zidu krvnih žila, što pridonosi regresiji hipertrofije miokarda i vaskularnog zida. Blokatori AT1 receptora ne samo da inhibiraju faktore rasta, koji su posredovani aktivacijom AT1 receptora, već također utječu na AT2 receptore. Supresija AT1 receptora pojačava stimulaciju AT2 receptora zbog povećanja sadržaja angiotenzina II u krvnoj plazmi. Stimulacija AT2 receptora usporava procese rasta i hiperplazije vaskularnih glatkih mišića i endotelnih stanica, a također inhibira sintezu kolagena pomoću fibroblasta.

Učinak blokatora AT1-receptora na procese hipertrofije i remodeliranja miokarda ima terapijsku vrijednost u liječenju ishemijske i hipertenzivne kardiomiopatije, kao i kardioskleroze u bolesnika s IHD-om. Eksperimentalne studije su pokazale da lijekovi ove klase povećavaju koronarnu rezervu. To je zbog činjenice da fluktuacije koronarnog protoka krvi ovise o tonu koronarnih krvnih žila, dijastoličkom perfuzijskom tlaku, krajnjem dijastoličkom tlaku u faktorima LV koji su modulirani antagonistima angiotenzina II. Blokatori AT1 receptora također neutraliziraju sudjelovanje angiotenzina II u aterogenezi, smanjujući aterosklerotičnu vaskularnu bolest srca.

Djelovanje na bubrege

Bubrezi su ciljni organ u hipertenziji, čiji funkcijski blokatori AT1 receptora imaju značajan učinak. Blokada AT1 receptora u bubregu pridonosi smanjenju tonusa eferentnih arteriola i povećanju bubrežnog plazma. Istodobno se brzina glomerularne filtracije ne mijenja ili povećava.

Blokatori AT1 receptora, koji doprinose dilataciji eferentnih arteriola bubrega i smanjenju unutarstaničnog tlaka, kao i suzbijanju učinaka angiotenzina II na bubrege (povećana reapsorpcija natrija, oštećenje funkcije mezangijalnih stanica, aktivacija glomerularne skleroze), sprječavaju progresiju zatajenja bubrega. Zbog selektivnog smanjenja tonusa eferentnih arteriola i posljedično smanjenja intraglomerularnog tlaka, lijekovi smanjuju proteinuriju u bolesnika s hipertenzivnom i dijabetičkom nefropatijom.

Međutim, treba imati na umu da kod pacijenata s unilateralnom stenozom bubrežnih arterija, blokatori AT1 receptora mogu uzrokovati povećanje razine kreatinina u plazmi i akutno zatajenje bubrega.

Blokada AT-receptora ima umjereni natriuretski učinak izravno potiskujući reapsorpciju natrija u proksimalnim tubulima, kao i inhibicijom sinteze i oslobađanja aldosterona. Smanjenje reapsorpcije natrija posredovanog aldosteronom u distalnim tubulima doprinosi određenom diuretskom učinku.

Losartan, jedini lijek iz blokatora AT1 receptora, djeluje ovisno o dozi urikosurskog učinka. Ovaj učinak ne ovisi o aktivnosti sustava renin-angiotenzin i primjeni kuhinjske soli. Njegov mehanizam još uvijek nije posve jasan.

Živčani sustav

AT, receptorski blokatori usporavaju neurotransmisiju, inhibirajući perifernu simpatičku aktivnost blokiranjem presinaptičkih adrenergičkih receptora. Kod eksperimentalne intracerebralne primjene lijekova, središnji simpatički odgovori potiskuju se na razini paraventricularnih jezgri. Kao posljedica djelovanja na središnji živčani sustav, oslobađanje vazopresina se smanjuje, osjećaj žeđi se smanjuje.

Indikacije za upotrebu blokatora AT1 receptora i nuspojava

Trenutno, jedina indikacija za upotrebu blokatora AT1 receptora je hipertenzija. Tijekom kliničkih ispitivanja razjašnjena je izvedivost njihove primjene u bolesnika s LVH, kroničnim zatajenjem srca, dijabetičkom nefropatijom.

Posebnost nove klase antihipertenzivnih lijekova je dobra tolerancija usporediva s placebom. Nuspojave u njihovoj primjeni opažaju se mnogo rjeđe nego kada se koriste ACE inhibitori. Za razliku od potonjih, uporaba antagonista angiotenzina II nije praćena nakupljanjem bradikinina i pojavom kašlja uzrokovanog time. Angioedem je također mnogo rjeđi.

Poput ACE inhibitora, ovi agensi mogu uzrokovati relativno brzo smanjenje krvnog tlaka kod renin-ovisnih oblika hipertenzije. U bolesnika s bilateralnim suženjem bubrežnih arterija bubrega moguće je pogoršanje bubrežne funkcije. U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega postoji rizik od hiperkalemije zbog inhibicije oslobađanja aldosterona tijekom liječenja.

Uporaba blokatora AT1 receptora tijekom trudnoće kontraindicirana je zbog mogućnosti razvoja fetalnih poremećaja i smrti.

Unatoč gore spomenutim neželjenim učincima, blokatori AT1 receptora su skupina s najboljom tolerancijom antihipertenzivnih lijekova s ​​najmanjom učestalošću nuspojava.

Antagonisti AT1 receptora dobro se kombiniraju s gotovo svim skupinama antihipertenzivnih sredstava. Posebno je učinkovita njihova kombinacija s diureticima.

losartan

To je prvi nepeptidni blokator AT1 receptora, koji je postao prototip ove klase antihipertenzivnih lijekova. On je derivat benzilimidazola, nema agonističku aktivnost AT1 receptora, što blokira 30.000 puta aktivnije od AT2 receptora. Poluvrijeme eliminacije losartana je kratko - 1.5-2.5 sati Tijekom prvog prolaska kroz jetru, losartan se metabolizira u aktivni metabolit ERH3174, koji je 15-30 puta aktivniji od losartana i ima dulji poluživot - od 6 do 9 sati. Biološki učinci losartana posljedica su tog metabolita. Poput losartana, karakterizira ga visoka selektivnost za AT1 receptore i odsutnost agonističke aktivnosti.

Biološka raspoloživost losartana kada se daje oralno je samo 33%. Izlučivanje se provodi žučom (65%) i urinom (35%). Poremećaj funkcije bubrega ima mali učinak na farmakokinetiku lijeka, dok kod disfunkcije jetre klirens oba aktivna sredstva opada i povećava se njihova koncentracija u krvi.

Neki autori smatraju da povećanje doze lijeka više od 50 mg na dan ne daje dodatni antihipertenzivni učinak, dok su drugi primijetili značajnije smanjenje krvnog tlaka s povećanjem doza na 100 mg / dan. Daljnje povećanje doze ne povećava učinkovitost lijeka.

Velika nada povezana je s primjenom losartana u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Osnova su podaci iz studije ELITE (1997.), u kojoj je terapija losartanom (50 mg / dan) tijekom 48 tjedana pomogla smanjiti rizik od smrti za 46% u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca u usporedbi s 50 mg tri puta dnevno s kaptoprilom. Budući da je ovo istraživanje provedeno na relativno maloj skupini (722) bolesnika, provedena je veća studija, ELITE II (1992), koja je uključivala 3152 pacijenta. Cilj je bio proučiti učinak losartana na prognozu bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Međutim, rezultati ove studije nisu potvrdili optimističnu prognozu - smrtnost bolesnika tijekom liječenja kaptoprilom i losartanom bila je gotovo ista.

irbesartana

Irbesartan je vrlo specifičan blokator AT1 receptora. Prema kemijskoj strukturi odnosi se na derivate imidazola. Ima visoki afinitet za AT1 receptore, 10 puta selektivniji od losartana.

Kada se uspoređuje antihipertenzivni učinak irbesartana u dozi od 150-300 mg / dan i losartan u dozi od 50-100 mg / dan, uočava se da je 24 sata nakon primjene irbesartan značajno smanjio DBP nego losartan. Nakon 4 tjedna terapije, povećajte dozu kako biste postigli ciljnu razinu DBP (

  • glavni
  • liječenje

Dodatni Članci O Embolije